铁死亡作为抗肿瘤治疗策略 - 铁死亡是一种依赖于不受限制的脂质过氧化的新型细胞死亡形式，区别于细胞凋亡和程序性坏死 [2] - 细胞内亚铁离子（Fe2+）和活性氧（ROS）的高水平是铁死亡的特征，可促进肿瘤细胞增殖并导致膜磷脂的脂质过氧化 [2] - 亚铁离子通过芬顿反应促进肿瘤细胞内活性氧积累，具有潜在抗肿瘤效果 [2] GPX4和GSH在铁死亡中的作用 - GPX4利用谷胱甘肽（GSH）将脂质过氧化物还原为脂质醇，靶向GPX4或GSH的药物可能具有抗癌潜力 [3] - 脂质过氧化可能作为"找到我"信号，促进抗原呈递并增强肿瘤免疫治疗效果 [3] - 上皮-间质转化（EMT）介导的肿瘤转移和耐药性使肿瘤细胞对铁死亡敏感 [3] 铁死亡诱导剂的研究进展 - RSL3和erastin等铁死亡诱导剂可通过诱导脂质过氧化在小鼠模型和人类肿瘤细胞系中诱导铁死亡 [3] - 铁死亡诱导剂能增强化疗药物的抗肿瘤活性 [3] - 由于发现更多抗氧化系统及代谢调节机制，单一GPX4抑制策略效果有限 [3] 天然产物ACE的双重作用机制 - 天然产物acevaltrate（ACE）可同时作用于PCBP1/2和GPX4两个靶点，迅速诱导结直肠癌细胞铁死亡 [4][8] - ACE通过靶向PCBP1/2提高细胞内Fe2+水平，并通过靶向GPX4抑制其酶活性，破坏抗氧化系统 [9] - ACE的双重作用使其诱导铁死亡的效果显著优于传统诱导剂 [10] ACE的临床前研究结果 - ACE在动物实验中治疗效果优于已知铁死亡诱导剂和一线临床癌症药物卡培他滨、TAS-102 [10] - ACE在结直肠肿瘤类器官中的抑制效果优于细胞水平，显示临床应用潜力 [10] - ACE通过双重机制规避单靶点诱导剂的补偿性耐药问题，实现高效低毒性的肿瘤选择性杀伤 [12]

睡眠剥夺致死机制研究 - 睡眠在所有动物物种中都是不可或缺的行为，长期睡眠剥夺（Pr-SD）会导致许多物种死亡，但哺乳动物中由睡眠剥夺诱导的致死性与睡眠稳态之间的核心分子基础仍不清楚[1] - 哈尔滨工业大学王志强团队研究发现，睡眠可防止大脑磷酸化蛋白质组的破坏以保障生存[2][3] - 过去研究已发现众多影响睡眠的因素，包括生物钟基因、神经回路、激酶信号通路和神经递质等，睡眠被认为是一种稳态系统，其核心分子基础应同时控制调节机制和主要功能[6] 睡眠剥夺研究方法 - 水上圆盘法（DOW）是一种研究睡眠剥夺的实验方法，通过将实验动物置于悬浮水面的圆盘上迫使其保持清醒，但该方法在大鼠和小鼠应用中存在局限性[10] - 研究团队在对大鼠进行DOW实验时观察到"不可逆转点"（PONE）状态，即使终止睡眠剥夺程序死亡也不可逆转，准确识别PONE状态有助于理解Pr-SD致死机制[11] 大脑磷酸化蛋白质组的关键作用 - 研究表明处于PONE状态的小鼠无法进入自然睡眠，且大脑磷酸化蛋白质组出现显著紊乱，这种紊乱与PONE状态密切相关而非睡眠剥夺时间长度[13] - 大脑激酶或磷酸酶功能障碍会影响PONE状态发展并导致睡眠异常，每天80分钟恢复性睡眠可显著延缓认知衰退并恢复大脑磷酸化蛋白质组[14] - 研究结论表明睡眠对于维持大脑磷酸化蛋白质组稳态至关重要，其紊乱可能影响由长期睡眠剥夺引起的致死以及睡眠调节[14]

虚拟细胞模型STATE的核心技术 - 基于1.67亿个细胞的观测数据和超过1亿个细胞的扰动数据进行训练，涵盖70种细胞系[3][7] - 由State Embedding（SE）模型和State Transition（ST）模型组成，SE处理未受干预数据，ST处理扰动反应数据[6] - 采用双向Transformer架构，利用自注意力机制捕捉生物和技术异质性[6] - 训练数据量超过现有任何模型，包括Tahoe-100M、Parse-PMBC、Replogle-Nadig等数据集[7] 模型性能突破 - 在Tahoe-100M基准测试中，扰动效应区分能力提升50%[7] - 识别差异表达基因的准确率是现有模型的2倍[7] - 首个在所有测试中优于线性基线模型的虚拟细胞模型[7] - 遵循Scaling Laws（标度律），性能随数据量增长呈幂律提升[9] 数据创新与整合 - 开发scBaseCount AI智能体，作为最大单细胞数据开源库统一数据收集标准[9] - 整合CRISPR基因编辑等扰动数据，直接捕捉基因间因果关系[8] - 能够建模技术噪声和批次效应，实现跨实验室数据整合[9] 应用场景展望 - 可模拟干细胞、癌细胞和免疫细胞对药物/基因扰动的反应[3] - 潜在应用模式类似AlphaFold，加速药物靶点发现流程[10] - 最终目标是通过计算机模拟数百万次干预，缩小实验假设范围[12] - 配套推出Cell_Eval评估框架和虚拟细胞挑战赛（冠军奖金10万美元）[12] 行业意义 - 针对90%临床候选药物失败问题，提升疗效预测准确性[3] - 首次在生物学领域验证Scaling Laws，延续DNA大语言模型Evo的研究路径[9] - 代表虚拟细胞模型第一代产品，未来将持续迭代提升精度[12][15]

非小细胞肺癌免疫治疗挑战 - 接受免疫检查点阻断疗法的非小细胞肺癌患者很少出现完全临床响应 大多数患者仅部分响应 提示肿瘤内部免疫压力或敏感性不一致 [2] - 多区域取样研究显示抗肿瘤免疫存在广泛肿瘤内异质性 不同区域在免疫细胞浸润 新抗原表达及T细胞受体库方面差异显著 [3] - 局部免疫逃逸可能导致严重临床后果 存在多处"冷肿瘤"区的患者预后尤其不佳 [3] 亚克隆免疫逃逸机制研究 - 肿瘤由多个遗传不同克隆组成 但单个亚克隆分离培养困难 遗传多样性对免疫逃逸的影响尚不明确 [4] - 研究团队利用非小细胞肺癌不同肿瘤区域建立患者来源类器官系 揭示亚克隆免疫逃逸现象 [6] - 通过TRACERx肺癌演化研究构建类器官-T细胞共培养平台 实现单克隆分辨率的功能分析 [8][9] 关键实验发现 - 从3名患者11个肿瘤区域建立类器官系 分离出81个独立克隆亚系 与TIL或NK细胞共培养显示所有患者均存在亚克隆免疫逃逸 [10] - 免疫逃逸亚克隆代表独特演化史的遗传谱系 同一肿瘤可分离出免疫逃逸与非逃逸亚克隆 证实亚克隆演化直接影响逃逸能力 [10] - 共培养技术能以亚克隆分辨率识别免疫逃逸 不同亚克隆在逃逸能力方面存在内在差异 演化过程塑造逃逸机制 [11][13]

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在动物基因组中，被称为 增强子 （ enhancer ） 的调控性 DNA 元件控制着特定细胞类型中基因表达的精确时空模式。然而，增强子在细胞核内的空间组织以调 控靶基因的方式，目前仍知之甚少。 2025 年 7 月 2 日 ，北京大学生物医学前沿创新中心 （ BIOPIC ） /昌平实验室 谢晓亮 院士团队在 Nature Genetics 期刊发表了题为 ： Single-cell Micro-C profiles 3D genome structures at high resolution and characterizes multi-enhancer hubs 的研究论文。 研究团队开发了 单细胞 Micro-C （scMicro-C） 技术，这种是基 于微球菌核酸酶 （ Micrococcal nuclease ） 的 3D 基因组图谱技术，能够以 高分辨率描绘 3D 基因组结构，并表征了 多增强子中心 （ multi-enhancer hub ） ，即多个增强子与基因启动子相关联，形成空间簇。 此外，该研究还观察到，在单细胞 3D 基因组结构中，具有 PES 的基因 ...

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 "脂肪工厂"是如何运作的？ 该研究显示，尼安德特人在猎获大型动物 （马、鹿等） 后，不仅吃肉，他们还还会将富含油脂的骨头 （尤其是四肢骨） 收集起来。他们并非简单地砸骨获取骨髓，而是采用了更"高级"的工艺： 提到 尼安德特人 ，我们的印象往往是原始、粗野、智力落后于 智人 （现代人类） 的"失败者"，然而，一 项最新研究显示，这可能是一个刻板印象。 2025 年 7 月 2 日， Nature 在其官网头条报道了一项最新研究—— 尼安德特人在"脂肪工厂"中熬煮动物 骨头以获取珍贵的脂肪，这比已知的现代人类最早炼制动物脂肪的行为还要早 10 万年。 该研究以： Large-scale processing of within-bone nutrients by Neanderthals, 125,000 years ago 为 题，于 2025 年 7 月 2 日，发表在了 Science 子刊 Science Advances 上。 研究团队在德国莱比锡附近 的 Neumark-Nord 考古遗址进行发掘时，发现了一个大型的"脂肪工厂"，生 活在距今 12.5 万年前的尼安德特人， ...

牛磺酸及其转运蛋白TauT的生物学重要性 - 牛磺酸是一种含硫β-氨基酸，广泛分布于神经、视网膜和心肌等高代谢组织，具有维持细胞稳定、调节神经传导、促进脂质代谢和抗氧化等重要功能 [2] - 随着年龄增长，人体合成牛磺酸能力下降，主要依赖牛磺酸转运蛋白TauT从外界摄取，TauT功能障碍会导致视网膜病变、心肌病、神经系统疾病、代谢失调以及衰老 [2] - 最新研究发现TauT在某些癌症中异常活跃，可能成为新的治疗靶点 [2] TauT的结构研究突破 - 研究首次通过冷冻电镜发现人源TauT在纳米盘环境中以多种聚合状态存在，并解析其单体和二聚体的高分辨率结构 [3] - TauT的二聚化界面由两个单体的TM5螺旋介导，两个胆固醇分子的结合进一步促进二聚化形成，胆固醇在其中充当"分子胶水"，介导了TauT的寡聚化组装 [6] - 二维分类中还发现了少量可能代表三聚体和四聚体的颗粒，表明TauT在天然膜环境中可能以多种寡聚状态存在 [6] TauT的底物识别和转运机制 - 研究报道了TauT在apo状态、底物牛磺酸或GABA结合状态下的冷冻电镜结构，阐明了TauT对底物特异性识别和转运的详细机制 [7] - 其中心位点可同时结合1个底物、2个Na⁺和1个Cl⁻，诱导构象由开放态转为闭合态，在闭合状态下，两个独特高度不保守的残基Gly57和Phe58位于底物结合口袋内，主要决定了TauT的底物特异性 [7] - 当底物释放时，Gly57和Phe58产生明显的构象变化，使底物和两个Na⁺得以释放到细胞质侧 [7] 研究意义和应用前景 - 研究揭示了脂质微环境对TauT寡聚化的重要调控机制，以及TauT底物结合、识别和转运的分子机制 [9] - 这些发现将有助于为理解TauT功能和探索牛磺酸缺乏相关疾病的潜在治疗策略提供一个结构框架 [9] - 由于牛磺酸在人类健康和疾病的许多方面发挥着重要作用，近年来人们对牛磺酸的兴趣日益浓厚 [9]

研究背景与意义 - 表型可塑性是驱动癌症进展、转移和治疗耐药性的关键特征 [2] - 胎儿样转录程序在促进细胞可塑性状态中的作用日益受到关注但研究受限 [2] 研究团队与发表 - 北京大学邓宏魁教授、屈默龙副研究员、顾晋教授团队于2025年7月4日在Cell Research发表研究论文 [3] - 研究标题为《A patient-derived organoid model captures fetal-like plasticity in colorectal cancer》 [3] 研究方法与模型 - 开发化学成分明确的患者来源类器官系统（CiPDO）捕捉结直肠癌胎儿样可塑性状态 [4][7] - 培养条件包含EGF、CHIR99021、LDN-214117和FGF2组合 [7] - 该系统支持结直肠癌细胞长期扩增并保留胎儿样特征 [7] 关键研究发现 - 识别出晚期肿瘤中富集的癌-胚状态（Oncofetal state, OnFS） [8] - OnFS与上皮-间质转化、转移增加及治疗抵抗性增强相关 [8] - 证实FGF2-AP-1信号通路维持结直肠癌中的OnFS程序及表型可塑性 [9] 模型应用价值 - 类器官模型为研究结直肠癌胎儿样特性及肿瘤进展机制提供强大平台 [11]

免疫检查点抑制剂疗法现状 - 免疫检查点阻断疗法在多种实体瘤治疗中取得突破，但仍面临耐药性问题 [2] - 晚期和复发性卵巢癌患者对单药PD-1/PD-L1抑制剂的应答率仅为5%-15% [2] PPP2R1A基因突变的发现 - 携带PPP2R1A基因突变的卵巢透明细胞癌患者接受PD-1/PD-L1与CTLA-4联合治疗后，生存期显著优于野生型患者 [3] - PPP2R1A突变可提高肿瘤对免疫疗法的响应，并在多种癌症类型的临床队列中得到验证 [3][8] 联合免疫疗法的效果 - PD-1/PD-L1与CTLA-4联合疗法在复发性上皮性卵巢癌中的缓解率为31.4%，显著高于单药治疗的12.2% [5] - 卵巢透明细胞癌（OCCC）患者的治疗响应概率是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的5倍，但应答率仍仅为15% [5] PPP2R1A的机制研究 - PPP2R1A突变型肿瘤中观察到增强的IFNγ信号转导、三级淋巴结构形成及免疫细胞浸润 [8] - 靶向抑制PPP2R1A（通过药物或基因编辑）在临床前模型中与CAR-T、免疫检查点阻断疗法的生存率提高相关 [8] 潜在治疗策略 - 靶向抑制PPP2R1A可能成为改善免疫检查点阻断或其他免疫疗法预后的有效策略 [9]

MASH疾病现状与治疗需求 - 全球约有1亿MASH患者，预计2030年将达3.57亿[2] - MASH是肝硬化、肝癌及肝移植的关键诱因，目前FDA仅批准一款药物Resmetirom[2] - 生活方式干预效果有限，亟需开发新靶点药物[2] 研究核心突破 - 提出挤压红细胞生成人工细胞来源囊泡（ACDV）的新策略，用于RNA药物递送[3][9] - DSPE-PEG-CA修饰赋予ACDV口服肝靶向能力，增强结构稳定性[8][9] - 装载siLIMA1的CA-ACDV显著抑制肝脏LIMA1蛋白表达，改善脂肪变性、炎症及纤维化[9][11] 技术路径与机制 - LIMA1基因在脂毒性肝细胞中上调，其沉默可阻断MASLD相关纤维化进程[5] - 传统RBC-EV存在量产和半衰期限制，ACDV通过电穿孔装载siRNA解决该问题[7][9] - CA-ACDV@siLIMA1通过口服靶向肝脏，减少胶原沉积并逆转肝功能损伤[9][13] 潜在治疗价值 - ACDV技术实现siRNA安全稳定递送，突破口服给药障碍[3][11] - LIMA1 siRNA疗法为MASH提供全新干预靶点[5][11] - 该策略可扩展至其他肝脏疾病治疗[13]