研究背景与意义 - 心肌纤维的天然螺旋排列对于高效心脏泵血至关重要，但大规模复制这种结构是生物制造领域的重大挑战[2] - 人类心脏的心肌纤维以片层状排列，其螺旋角呈现连续变化，从左旋方向逐渐过渡到右旋方向[4] - 心肌细胞在收缩期仅产生约15%的线性缩短，而心室壁却要承受10%-25%的纵向和周向应变，这种螺旋结构对左心室收缩时的高效扭转变形至关重要[4] - 增强的心尖旋转和整体扭转有助于实现更高效的心脏射血，从而获得更高的射血分数[4] - 在体外重现这种各向异性的心肌细胞排列和螺旋纤维结构，对于促进工程化心肌的功能成熟、增强收缩力以及改善心脏组织模型的泵血性能具有关键意义[4] 技术突破与核心发现 - 清华大学团队开发了一种名为FLASH的技术，全称为flow-led assembly for spiral hierarchical structure[2][5] - 该技术通过将仿生结构设计与可扩展的制造工艺相结合，为创建器官级心脏模型开辟了一条通用道路[2] - FLASH是一个微流控平台，可组装高细胞密度微纤维，其核心由载有心肌细胞的胶原/基质胶构成，鞘层由载有内皮细胞的藻酸盐组成[5] - 该技术将微流控纺丝与旋转芯轴上的双轴纤维收集技术相结合，能够以高空间保真度实现可编程的螺旋排列[5] - 轴向约束可诱导心肌细胞定向排列及功能性纤维收缩，而酶解去除藻酸盐鞘能软化微环境并促进内皮网络形成[5] - 相较于传统生物打印技术，FLASH实现了>90%的心肌细胞排列率、可调控的机械各向异性，并将空间分辨率/制造时间提升三倍[5] - 由此构建的螺旋心室模型展现出协调的心室尺度收缩[5] 应用前景与验证 - 通过将仿生结构与可扩展制造相结合，FLASH建立了一条通向适用于疾病建模、药物测试和再生疗法的器官级心脏模型的通用途径[2][7] - 在大鼠心肌梗死模型中，基于FLASH制备的单向排列心脏补片显著改善了心功能并减少纤维化[5] - 该研究代表了生物制造领域的一个重要进展，特别是在追求构建功能完整的人造心脏组织方面[2]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肿瘤细胞与宿主之间的动态相互作用在 癌症恶病质 （ Cancer Cachexia ） 的发病机制中所发挥的重要作用已日益受到重视，癌症恶病质是一种影响约 50% - 80% 癌症患者的综合征，不同类型的恶性肿瘤其发病率各不相同。尽管癌症恶病质十分常见，但对其进展的全面理解 （即从跨生物体、细胞和分子层面的综合视 角来看） ，仍难以捉摸。 2026 年 1 月 13 日， 陆军军医大学第一附属医院（西南医院） 卞修武 院士 、金凤实验室/ 陆军军医大学第三军医大学（大坪医院） 王斌 教授、重庆市中医院 张璇 博士等，在 期刊发表 了题为： Cancer cachexia: molecular basis and therapeutic advances 的综述论文。 该综述深入探讨了癌症恶病质中相关靶器官及其调控作用，尤其关注通过各种机体交互轴进行的宏观环境相互作用。该综述还强调了系统性代谢重塑 （癌症恶病 质的一个显著特征） 在调控肿瘤微环境 （TME） 中免疫细胞和基质细胞的炎症反应方面发挥着至关重要的作用。这些细胞反应反过来会扰乱远处器官的能量代 谢，并通过分泌多 ...

文章核心观点 - 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与Fred Hutchinson癌症研究中心团队合作，在《自然》杂志发表研究，确定E3泛素连接酶KLHL6是调控T细胞耗竭和线粒体功能障碍的关键负向调控因子[4][5] - 增强T细胞中KLHL6的表达，能显著提高其抗肿瘤和抗病毒效力，表明KLHL6是一个有前景的、可临床应用的靶点，有助于推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫疗法突破“耗竭瓶颈”[5][8] 研究背景与问题 - 基于T细胞的癌症免疫疗法（如CAR-T、TCR-T）在相当一部分患者中持久性有限，肿瘤微环境中T细胞功能障碍是主要障碍，原因包括T细胞耗竭、线粒体功能障碍及免疫抑制因子[3] - 尽管对T细胞功能障碍的转录组学和表观基因组学有广泛了解，但翻译后修饰如何通过影响蛋白质稳态来调控这一过程的理解仍然有限[3] - 泛素连接酶在控制蛋白质降解和稳态方面发挥重要作用，但该蛋白家族在抗肿瘤T细胞生物学中的基本作用仍不完全清楚，限制了其作为治疗策略的潜力[3] 研究发现与机制 - 研究团队将计算分析与体内CRISPR筛选相结合，确定E3泛素连接酶KLHL6是慢性抗原刺激期间T细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子[5][7] - 从机制上，KLHL6的表达促进了耗竭核心调控因子TOX的多聚泛素化及随后的蛋白酶体降解，从而抑制前体耗竭T细胞向终末耗竭T细胞的转变[7] - 同时，KLHL6通过翻译后调控PGAM5-Drp1信号轴，限制慢性T细胞受体刺激期间发生的过度线粒体分裂，从而维持线粒体健康[7] - 当T细胞通过其表面的T细胞受体识别到抗原时，会自然降低KLHL6的表达水平，这限制了其在慢性TCR刺激期间的有益活性，从而解释了慢性刺激导致T细胞耗竭的原因[8] 治疗潜力与策略 - 研究指明了一个治疗新思路：恢复或增强T细胞中KLHL6的表达水平以逆转T细胞耗竭[8] - 在过继转移的T细胞中增强KLHL6表达，可显著提高体内抗肿瘤和抗病毒感染的疗效及长期持久性[5][8] - 鉴于KLHL6在调控T细胞耗竭的多方面作用，开发增强KLHL6活性的小分子激动剂可能代表了一种有前景的治疗策略，以恢复T细胞功能并提高基于T细胞的癌症免疫疗法的治疗效果[10] 补充研究与意义 - 李贵登团队同期在《Immunity & Inflammation》期刊发表论文，进一步解析了KLHL6的表达受到TCR信号的精密调控，揭示了一条此前未知的TCR-FOXO1-KLHL6调控轴[9][10] - 该研究补充了《自然》论文中关于KLHL6介导的T细胞耗竭的上游分子机制，并为长期以来关于慢性TCR信号如何驱动T细胞耗竭的问题提供了部分机制见解[10] - 这些发现突显了调控蛋白质稳态和泛素化修饰以改善免疫治疗的潜力[9]

研究核心发现 - 人工智能工具在自然科学领域的应用呈现一个悖论：它扩大了个体科学家的影响力，但同时导致集体科学研究的焦点收窄[2][3] - 该研究分析了超过4100万篇论文，其中约31.1万篇借助了AI工具，揭示了AI使用带来的个体优势与集体范围收缩之间的矛盾现象[3][6] 个体科学家层面影响 - 使用AI辅助研究的科学家比未使用者多发表3.02倍论文，获得4.84倍引用[6] - 使用AI辅助研究的科学家能提前1.37年成为研究项目负责人，职业发展更快[6] 集体科学层面影响 - AI的使用使集体研究的科学主题总量缩减4.63%[6] - AI的使用导致科学家之间的协作参与度降低22%[6] - AI辅助的工作集体性地向数据最密集的领域集中，自动化既定领域而非探索新方向[6] 研究机制与数据 - 研究通过预训练语言模型识别AI辅助科学研究，该模型在专家标注数据验证中F1得分达到0.875[6] - 研究数据集涵盖自然科学领域4130万篇研究论文，跨越不同AI时代[6] 研究引发的思考 - AI善于在已有的、数据丰富的领域内进行优化和自动化，但缺乏真正创新所需的“直觉”和“跨领域联想”能力[3] - 若不加以引导，AI可能无形中引导科学共同体走向“内卷”，在收缩范围内进行精细优化，牺牲对未知边疆的开拓[7] - 推动AI用于科学研究时，需有意识地建立鼓励探索、奖励冒险的机制，以平衡效率与创新[7]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 自 1978 年以来，全世界已有数百万婴儿通过 试管婴儿 技术诞生，该技术原理相对简单：女性连续 10- 14 天注射促排卵激素 以促使卵子成熟，医生随后取出卵子进行冷冻或受精，一旦卵子受精成功，理想情况 下会形成胚胎，再重新植入子宫，最终诞下婴儿。然而，这个过程是漫长、昂贵且令人不适的，高剂量的 激素常常会导致腹胀、恶心、呕吐甚至卵巢过度刺激综合征 （OHSS） 等副作用。对于 35 岁以下的女 性，首次取卵成功率只有大约 50%，40 岁以上女性的首次成功率则降至不足 10%，这意味着许多女性不 得不多次进行这种身体负担大且费用高昂的尝试才能成功取卵。 体外成熟 （ in vitro maturation， IVM） 技术作为一种温和的替代方案，其核心是在体外实验室环境中模 拟体内生理条件，使未成熟的卵母细胞发育成熟，与传统的 体外受精 （IVF） 相比，IVM 无需对女性进行 大剂量促排卵激素的刺激，可直接获取未成熟卵子，在体外培养至成熟状态后再进行受精。然而，IVM 长 期受限于较低的胚胎质量和妊娠成功率，这主要是由于 IVM 缺乏体内卵泡中卵子与卵巢支持细胞 ...

文章核心观点 - 一项发表于《自然-生物医学工程》的研究开发了从小细胞内囊泡（sIV）的分离方案，并证明其在摄取效率、药物递送和视网膜神经保护方面均优于目前研究更广泛的小细胞外囊泡（sEV），sIV有望成为临床转化中更具潜力的生物纳米囊泡替代品[3][12] 研究背景与现有技术挑战 - 小细胞外囊泡（sEV，如外泌体）直径30-150纳米，能转移生物活性分子，在细胞通讯中至关重要，已被用作诊断标志物[6] - 然而，sEV在治疗应用上面临产量有限、潜在污染、不稳定及治疗效果不佳等临床转化挑战[6] - 目前已有工程化囊泡作为sEV的替代品，但工程化过程可能伴随生物功能改变或效力降低[6] 小细胞内囊泡（sIV）的发现与特性 - 细胞内存在大量内源性小细胞内囊泡（sIV），是细胞运输系统的重要组成部分，但其分离与生物医学应用此前尚未被探索[3][7] - 与sEV相比，sIV具有体积更小、产量更高的特点[9] - 分子分析显示，sIV富含内质网和高尔基体相关蛋白质，具有独特的microRNA特征，并含有较高水平的磷脂（如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺）[9] sIV在治疗应用中的优越性 - 在体外和体内模型中，sIV表现出比sEV更强的细胞摄取能力[9] - sIV表现出增强的药物装载和递送能力，能有效将亲脂性化合物（如雷帕霉素）递送至视网膜[11] - 在视网膜变性模型中，源自脐带间充质干细胞（MSC）的sIV通过减轻内质网应激并递送神经保护因子，表现出卓越的治疗效果[9]

文章核心观点 - 一项发表于《自然·衰老》的研究揭示，从加勒比海葵中分离的成孔毒素刺胞溶血素I及其改造版StnIG，能够通过靶向衰老细胞膜脂质特性、引发离子失衡和脂质组重塑，有效且特异性地清除衰老细胞，并与化疗协同促使小鼠实体瘤消退，展现出作为新型“抗衰老毒素”的潜在抗癌治疗价值 [3][6][7][8] 细胞衰老与癌症治疗 - 细胞衰老是一种以生长停滞为特征的现象，衰老细胞在组织中积累会通过分泌促炎因子导致慢性炎症，即衰老相关分泌表型 [2] - 在癌症中，衰老最初是肿瘤发展的障碍，但后期会通过促进炎症和组织重塑来促进肿瘤生长和转移 [2] - 化疗会形成衰老细胞环境，这些细胞可能导致治疗不良反应并可能促进肿瘤复发，因此将化疗与靶向清除衰老细胞的Senolytics药物结合，有望降低肿瘤耐药性和复发率 [2] 现有Senolytics药物的局限 - 目前已发现多种具有不同作用靶点的Senolytics药物，但它们普遍存在作用靶点不明确、治疗范围狭窄、脱靶毒性、效力低或生物利用度有限等问题 [2] - 需要改进的抗衰老治疗方法和化合物来更有效地靶向清除衰老细胞，以改善相关疾病管理 [2] 新型抗衰老毒素StnI/StnIG的发现与机制 - 成孔毒素刺胞溶血素I源自加勒比海葵，其核心功能是与细胞膜上的特定脂质高亲和力结合，寡聚化形成跨膜孔道，破坏膜完整性，导致离子和小分子自由进出，最终使细胞因渗透压失衡而死亡 [6] - 研究确定StnI及其改造优化形式StnIG能够选择性地抑制化疗诱导的衰老癌细胞以及衰老原代细胞的存活能力 [6] - StnIG的选择性由与衰老相关的膜脂质特异性结合和脂质比例介导，包括受损的膜双层不对称性 [6] - 作用机制为：StnIG在衰老细胞膜上形成孔道，促使钠离子和钙离子内流，并导致钾离子持续外流；钙离子内流激活钙离子激活的钾通道，引发钾离子大量外流，细胞内钾浓度骤降，同时启动细胞凋亡和焦亡，最终导致细胞死亡 [7] - 衰老细胞膜的特性使其对这个由离子失衡驱动的死亡通路特别敏感，这解释了StnIG能高效杀死衰老细胞的原因 [7] 临床前研究结果与应用前景 - 研究团队证明，StnIG能与诱导衰老的化疗协同作用，促使小鼠的实体瘤消退 [3][7] - 这些结果表明，StnI和StnIG是具有潜在抗癌治疗价值的抗衰老毒素 [8]

编译丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 多发性硬化症 （Multiple Sclerosis， MS ） 是一种慢性自身免疫性中枢神经系统疾病，其特征为自身免疫炎症、轴突和神经元损伤、脱髓鞘和再髓鞘化、神经 胶质细胞活化以及代谢改变。多发性硬化症的病因涉及环境影响和遗传因素。 大量研究指出， Epstein-Barr 病毒 （EBV） 感染是多发性硬化症 （MS） 的诱因。EBV 是一种普遍存在于人体内的疱疹病毒，其具有 B 细胞嗜性，可导致记 忆 B 细胞终身潜伏感染。 据估计，高达 90%-95% 的健康成年人感染了 EBV，而多发性硬化症 （MS） 患者几乎 100% 感染 EBV，或在疾病发作时呈 EBV 阳性。EBV 感染可能通过多 种机制促进多发性硬化症 （MS） 的发展和/或维持其病情，例如 EBV 感染会导致 B 细胞转录谱改变以及诱导 B 细胞向中枢神经系统和其他组织迁移，但其诱 导 B 细胞的改变在多发性硬化症 （MS） 中具体如何发挥作用，目前尚不清楚。 2026 年 1 月 13 日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室 王剑 教授团队与瑞士苏黎世大学 R ...

研究背景与现有挑战 - 脊髓修复需要能复制天然组织轴突排列结构和机械柔软度的生物材料[3] - 目前大多数支架在水合、低刚度环境中无法支持人神经干细胞的三维排列和神经元分化[3] - 基于天然胶原的高含水水凝胶存在力学稳定性差、三维结构难以固化及空间取向难以跨尺度构建等问题[6] - 在生理条件下，胶原自组装速度慢、成型可控性差，依赖外场牵拉或静态支架获得的取向结构往往无法长期维持，也难以与生物3D打印流程良好兼容[6] - 天然细胞外基质的取向具有从纳米纤维、微米纤维束到宏观结构需协同一致的多尺度特征，增加了构建难度[6] 技术创新与核心策略 - 研究团队提出一种名为NEAT的剪切应力驱动的生物3D打印新策略[4] - NEAT全称为Nanoengineered Extrusion-Aligned Tract[4][6] - 该策略将材料组装与制造过程耦合，在保持胶原三螺旋结构和生物活性的基础上，利用挤出打印过程中的剪切应力场，诱导化学修饰的原胶原纤维在成形的同时发生定向重排与有序组装[6] - 通过优化喷嘴尺寸、打印速度与挤出压力等关键参数，实现了从百纳米到微米级的纤维连续取向[6] - 该技术在无需后处理的条件下，实现了从纳米级纤维排列到厘米级三维组织结构的连续取向构建[4] 研究成果与功能验证 - 该研究在Cell Stem Cell期刊发表了题为“Nanoengineered Extrusion-Aligned Tract Bioprinting Enables Functional Repair of Spinal Cord Injuries”的研究论文[3] - 在体外功能鉴定中，NEAT打印构建的取向组织在细胞分化与功能成熟度方面均表现出显著优势，支持超过8周的体外培养[7] - 在体内体系中，NEAT植入物在大鼠完全性脊髓横断模型中，促进了轴突的显著重新连接、突触形成以及明显的运动功能恢复[4] - 在动物损伤模型中，取向打印结构在维持工程稳定性的同时，促进轴突再连接、突触形成及取向结构重建[7] 技术意义与应用前景 - NEAT策略成功解决了超软、高含水组织制造的技术难题[9] - 该技术实现了从百纳米纤维排列到厘米级组织功能的多层级构建[9] - 该策略将拓扑控制、细胞编程和功能整合相结合，为神经组织工程和脊髓再生提供了一个强大的平台[4] - 这项研究为未来体外功能模型及多尺度生物制造系统奠定了方法学基础[9]

AI智能体的核心定义与能力演进 - 自2022年以来，人工智能（AI）方法的发展已超越传统的数据分类和预测能力，大语言模型（LLM）具备了逻辑推理能力，能够规划和协调复杂工作流程，并作为智能体（Agent）运行[3] - AI智能体是能够感知、学习并作用于环境的自主/半自主系统，可以与外部知识或软件交互，在最少甚至无需人工输入的情况下执行系列任务，这与只能完成单一特定任务、缺乏上下文意识且需要人类严格指导的传统AI系统有本质不同[3][8] - AI智能体将大语言模型的推理能力与外部工具相结合，使其能够主动获取信息、分析数据并采取行动，而不仅仅是回应指令[14] AI智能体在癌症研究中的革命性应用 - 在癌症研究和肿瘤学领域，AI智能体能够处理以往AI系统无法解决的复杂多步骤问题，证据正在快速涌现[3] - 在科研工作流中，AI智能体能够实现从创意到发表的全流程自动化，包括生成研究假设、设计实验方案、执行数据分析以及撰写科研论文[17] - 研究表明，诸如ResearchAgent和BioDiscoveryAgent等AI智能体已能实现自主科研，更有商业化的AI Scientist-v2生成的论文成功通过了同行评审[15] - 多智能体协作系统正在涌现，不同AI智能体扮演特定专家角色（如分子生物学家、临床肿瘤学家），通过“辩论”和协作模拟人类科研团队，提高了问题解决的全面性和决策过程的透明度[18] AI智能体在临床肿瘤学的应用前景 - 在临床领域，AI智能体展现出广阔应用前景，能够整合多源医疗数据（如电子健康记录、影像学报告、基因组数据和最新文献），形成对患者的全面了解[20][22] - AI智能体能够支持治疗决策，例如TxAgent系统可通过多步推理和实时访问生物医学知识，为癌症治疗提供个体化建议，考虑药物相互作用、禁忌症和患者特定因素[22] - AI智能体可自动化匹配临床试验，通过自动分析患者特征并系统评估试验资格标准，大大提高匹配效率，解决因匹配过程低效而错过最佳治疗机会的问题[22] - 在放射学和病理学图像分析方面，AI智能体能够模拟人类专家的多步推理过程，例如在病理学中优先处理切片、聚焦感兴趣区域、放大并综合发现，以应对更复杂的临床问题[23] - AI智能体直接集成到现有临床系统中，可显著减少医生在文书工作上的时间消耗，据统计医疗专业人员有高达一半的时间花费在文书工作上，这让他们能更多地关注患者本身[24] 肿瘤学“智能体化”的未来发展阶段 - 癌症研究和肿瘤学将经历三个阶段的“智能体化”进程[26] - 第一阶段（当前）：AI智能体通过类似ChatGPT的接口操作，独立于临床信息系统，处理用户明确提供的数据[28] - 第二阶段：AI智能体深度集成到医院基础设施和研究数据生态系统中，获得直接、许可的数据访问权限，但在人类监督框架下运行[28] - 第三阶段：AI智能体能够在操作环境中自主发起行动，例如直接控制实验室机器人进行实验，或独立订购诊断测试[28] AI智能体发展面临的挑战 - 评估难度：如何准确衡量AI智能体在复杂肿瘤学工作流中的表现是一大挑战，现有的“是-否”答案式评估标准已不适用，需要开发能捕捉多步推理质量的新基准[28] - 实施障碍：从研究原型到可持续临床工具存在巨大差距，历史经验表明许多AI项目因工作流集成不佳而失败[28] - 伦理监管：自主系统比传统AI模型有更多行动自由，也可能造成更大伤害，确保其稳健性、公平性和透明度至关重要[28] - 人类角色：当知识工作者依赖AI时，可能存在认知卸载风险——从主动解决问题转变为监督验证，设计应强化而非取代人类判断[28]