胃癌全球负担与预防策略 - 胃癌是全球第五大癌症相关死亡原因 主要由幽门螺旋杆菌慢性感染所致 且可通过有效治疗预防 [1] - 年轻人群(<50岁)胃癌发病率上升 叠加人口老龄化和增长因素 预计未来几十年病例数和死亡人数将上升 可能逆转当前防治成果 [2] - 2008-2017年全球出生人口中 预计1580万人会在一生中患胃癌 其中76%(1190万)与幽门螺旋杆菌感染相关 [3] 病因与预防措施 - 非贲门胃癌(NCGC)主要由幽门螺旋杆菌慢性感染引起 抗生素联合质子泵抑制剂可有效预防 [4] - 2013年IARC/WHO建议各国基于疾病负担和成本效益分析 探索人群筛查和治疗计划 [5] - 目前高风险地区仍缺乏人群层面实施项目 且幽门螺旋杆菌疫苗研发动力不足 [6] 区域分布预测 - 若不干预 2008-2017年出生人群中将有1560万胃癌病例 其中1190万(76%)归因幽门螺旋杆菌 [8] - 亚洲将占1060万例(68%) 印度和中国合计650万例 美洲和非洲分别占13%(200万)和11%(170万) [8] - 58%病例发生在传统高发区 42%在低发区 撒哈拉以南非洲病例负担可能达2022年水平的6倍 [8] 干预效果分析 - 幽门螺旋杆菌筛查与治疗若实现100%有效性 可减少75%胃癌病例 有效性90%和80%时分别减少67.5%和60% [10] - 研究呼吁加大投入 通过人群筛查和治疗计划降低全球胃癌负担 [11]

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - 过继T细胞疗法（ACT）在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在实体瘤中因免疫抑制微环境、抗原异质性和迁移受限等因素疗效不足[2] - 装甲T细胞（Armoured T Cell）通过表达IL-2、IL-12等免疫调节因子增强抗肿瘤反应，但外周表达可能导致毒性[5] - 现有合成启动子系统（如NFAT）无法完全限制转基因表达于肿瘤部位，临床试验曾因严重毒性终止[6] 内源性基因启动子技术的创新应用 - 研究团队利用CRISPR基因敲入技术，将IL-12和IL-2分别插入NR4A2和RGS16内源性启动子位点，实现肿瘤局部化表达[8][9] - NR4A2启动子相比合成NFAT启动子展现更优的肿瘤特异性表达，显著提高小鼠长期存活率且无毒性[9][11] - 该方法激活内源性抗肿瘤免疫并改善CAR-T细胞多效性，适用于患者来源的CAR-T细胞[11] 临床潜力与长期免疫效应 - 治愈后小鼠对继发性肿瘤产生持久免疫力，表明该技术可预防肿瘤复发[12] - 内源性基因调控机制的应用有望扩大装甲T细胞的安全表达范围，突破实体瘤治疗中的免疫抑制和异质性挑战[15]

CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病中的应用进展 - CAR-T细胞疗法已在血液恶性肿瘤领域取得显著效果，并扩展至实体瘤、感染性疾病及自身免疫疾病的临床试验[2] - 2024年入选Science年度十大科学突破，成功治疗系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病等疾病[2] - 德国Georg Schett教授团队2021年首次用CAR-T治疗系统性红斑狼疮患者，开辟新方向[3] 产业界动态与收购案例 - 艾伯维以21亿美元现金收购CAR-T公司Capstan（临床1期in vivo疗法）[2] - 阿斯利康2024年3月以10亿美元收购EsoBiotec，显示in vivo CAR-T发展潜力[2] 技术机制与靶点选择 - 当前疗法多采用自体T细胞，通过慢病毒载体引入CAR结构[5] - 主要靶向CD19或BCMA：CD19覆盖全B细胞谱系，BCMA侧重成熟B细胞群[11] - CD38靶点可清除早期分化B细胞，减少对成熟B细胞影响[12] 适应症范围与局限性 - 对B细胞/自身抗体核心疾病（如红斑狼疮、系统性硬化症）效果显著[8] - 对T细胞介导疾病（银屑病、炎症性肠病）需探索Treg或干细胞疗法[9] 临床挑战与解决方案 - 需开发双靶点组合以扩大B细胞谱系覆盖，降低脱靶风险[13] - 部分疾病（如多发性硬化症）临床终点评估周期长，研究难度大[10] 行业支持服务 - 义翘神州推出CAR-T全流程开发解决方案，覆盖靶点发现至临床前研究[14]

拜耳中国"共创·新药"大赛启动 - 公司作为深度融入中国创新生态的跨国药企龙头企业，持续加大对中国创新的资源投入，旨在发掘中国下一个"重磅创新"[1] - 大赛面向中国创新者及生物技术公司，征集具有突破潜力的研发管线、在研药物分子或新型技术[1] 目标治疗领域 - 精准实体肿瘤治疗(Precision Oncology)[2] - 精准心肾疾病治疗(Precision Cardiorenal Diseases)[2] - 免疫学及炎症(Immunology & Inflammation)[2] 研发管线阶段要求 - 覆盖从早期临床前候选化合物(pre-PCC)到临床概念验证(clinical PoC)的全阶段项目[2] 药物分子形式范围 - 生物制剂(Biologics)与小分子(SMOL)[3] - 偶联药物(XDC)、基因药物(genetic medicine)、小核酸药物(siRNA)[3] - 分子胶(molecular glue)及其他平台技术(platform technology)[3] 评审机制 - 由拜耳中国及全球研发与BD专家组成评审委员会[4] - 评估维度包括创新水平、关键数据、推进速度及与拜耳研发战略契合度[4]

麻疹病毒聚合酶复合物研究 - 解析了麻疹病毒聚合酶复合物在apo状态和结合非核苷抑制剂ERDRP-0519、AS-136A状态下的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.0 Å、3.4 Å和3.3 Å [6][9] - 发现抑制剂通过变构作用引发催化环构象变化，将聚合酶锁定在无活性的"GDN-out"状态 [7][9] - 研究推测ERDRP-0519对同属副粘病毒科的高致病性尼帕病毒也可能有效，并通过结构测定和转录抑制实验证实了这一推测 [7][8] 抗病毒药物开发潜力 - 该研究为麻疹病毒和尼帕病毒这两种尚无获批药物的病毒提供了抗病毒药物理性设计基础 [4][11] - ERDRP-0519具有口服生物利用度，在临床前模型中显示出体内疗效，是值得进一步开发的候选药物 [11] - 尼帕病毒近期感染死亡率高达70%，目前尚无获批抗病毒药物，凸显了该研究的临床价值 [7]

蛋白质工程行业概述 - 蛋白质工程通过人工手段改变氨基酸序列实现对蛋白质结构和功能的修饰和改造，相比基因组工程具有更快的功能优化速度，速度较自然演变实现指数级提升 [2] - 蛋白质工程在基础研究和产业应用具有广泛潜力，预计相关市场规模超过数百亿美元 [2] - 当前蛋白质工程改造策略主要依赖结构引导的理性设计和定向进化，但存在实验周期长、成本高的问题，限制了规模化应用 [2] 人工智能在蛋白质工程中的应用 - 人工智能通过训练特定蛋白专有模型实现突变模拟和功能改造，但存在通用性欠佳、计算和实验成本高的问题 [3] - 需要开发高效、普适且无需复杂模型训练的蛋白质工程计算模拟策略，以最小化计算负荷并最大化性能 [3] - 中国科学院团队开发了新型人工智能蛋白质工程计算模拟方法AiCE，无需训练专属AI模型即可实现蛋白质高效进化模拟和功能设计 [4] AiCE方法的技术细节 - AiCE基于整合结构与进化约束的通用逆折叠模型，利用现有模型而不需重新训练专有蛋白模型，极大降低计算成本 [5][7] - AiCE包含single和multi两个模块，single模块通过结构约束筛选氨基酸替换，multi模块预测进化耦合的突变组合位置 [5][7] - AiCE single模块在60个深度突变扫描数据测试中实现16%的预测准确率，性能比无限制方案提升37%，比其他AI模型提升36%-90% [6] - AiCE multi模块与蛋白质大模型SaProt预测能力相当，但计算成本极低，仅需1.15个CPU时即可识别SpCas9蛋白的单突和双突变体 [7] AiCE的应用成果 - AiCE成功优化了多种基因编辑工具，实现了效率和精度的快速提升 [4] - 在湿实验中验证了8种结构和功能多样蛋白质的AiCE功能，包括脱氨酶、核定位序列、核酸酶和逆转录酶等 [9] - 开发了新型碱基编辑器，包括编辑窗口缩小近一半的enABE8e、保真度提升1.3倍的enSdd6-CBE和活性提升13倍的enDdd1-DdCBE [9] AiCE的行业意义 - AiCE在效率、可扩展性和通用性方面显著优于传统蛋白质工程方案 [12] - 通过计算模拟替代湿实验是生命科学领域的重要趋势，AiCE最大限度降低计算负荷，让更多生物学家享受AI技术便利 [12] - AiCE将基于AI的蛋白质进化提升到全新水平，具有广泛的应用前景 [12]

Rett综合征治疗突破 - 哈佛大学Wyss研究所利用AI驱动的药物发现流程，发现已获批抗癌药伏立诺他(Vorinostat)在临床前模型中可显著改善Rett综合征的多系统症状，包括神经、肠道和肌肉异常[2][8] - 伏立诺他作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂)，原本用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，新研究显示其能逆转病理基因表达网络[8][11] 疾病机制与研发难点 - Rett综合征由X染色体MeCP2基因突变引发(女童发病率1/10000)，导致中枢神经及多器官功能障碍，传统单一靶点药物开发模式难以应对[6] - 疾病复杂性体现在：突变引发多基因表达级联变化，且缺乏能模拟多器官症状的动物模型和广谱药物筛选平台[6][7] AI药物发现方法论 - 自主研发nemoCAD系统通过三阶段流程：1) 非洲爪蟾蝌蚪模型模拟人类多器官症状 2) 全基因组对比分析 3) 基于NIH LINCS数据库19800种药物进行反向筛选[7] - 该方法突破传统靶点限制，通过基因表达特征匹配锁定候选药物，显著提升研发效率[11] 临床转化进展 - 孵化企业Unravel Biosciences计划2025年在哥伦比亚启动15人临床试验，采用n-of-1个性化治疗方案[12] - 同步推进专有制剂RVL-001(伏立诺他新配方)的应用，加速上市进程[12] 技术范式价值 - AI计算模型+创新疾病模型的组合，为攻克其他复杂疾病提供可复制的技术路径[11] - 该方法显著缩短研发周期，尤其适用于存在巨大未满足需求的罕见病领域[11][12]

炎症性衰老研究 - 核心观点：炎症性衰老（inflammaging）在不同人群中并不具有普遍性，生活方式工业化程度较低的人群可能不会经历炎症性衰老，这表明炎症性衰老可能是工业化生活方式的副产物[1][7] 研究背景 - 短期炎症对治愈感染至关重要，但长期炎症暴露（炎症性衰老）会增加生物学衰老和年龄相关性疾病的风险，此前不确定其对所有人群的影响是否一致[4] 研究方法 - 研究团队比较了工业化人群（意大利InCHIANTI数据集和新加坡纵向老龄化研究）和非工业化人群（玻利维亚Tsimane人和马来西亚Orang Asli人）的19种细胞因子炎症性衰老轴[5] - 评估了细胞因子轴结构的相似性、与年龄增长的关系以及与健康结果的关联[5] 研究结果 - 工业化人群中炎症随年龄增加且与慢性疾病（如卒中、心血管疾病和癌症）相关[7] - 非工业化人群（Tsimane人和Orang Asli人）的细胞因子轴结构明显不同，与年龄几乎没有关联，也未发现炎症随年龄增加[5][7] - 约66%的Tsimane人至少感染一种肠道寄生虫，超过70%的Orang Asli人有常见感染，但炎症基础水平不随年龄上升，且慢性疾病（如糖尿病、心脏病、阿尔茨海默病）极少见或几乎不存在[6] 研究意义 - 挑战了炎症性衰老的现有范式，强调在研究衰老时需考虑文化、环境和生活方式因素[8] - 进一步探索特定环境条件如何调节炎症性衰老及其对健康结局的影响，可能有助于制定更有针对性的策略预防年龄相关性疾病[8]

铁死亡作为抗肿瘤治疗策略 - 铁死亡是一种依赖于不受限制的脂质过氧化的新型细胞死亡形式，区别于细胞凋亡和程序性坏死 [2] - 细胞内亚铁离子（Fe2+）和活性氧（ROS）的高水平是铁死亡的特征，可促进肿瘤细胞增殖并导致膜磷脂的脂质过氧化 [2] - 亚铁离子通过芬顿反应促进肿瘤细胞内活性氧积累，具有潜在抗肿瘤效果 [2] GPX4和GSH在铁死亡中的作用 - GPX4利用谷胱甘肽（GSH）将脂质过氧化物还原为脂质醇，靶向GPX4或GSH的药物可能具有抗癌潜力 [3] - 脂质过氧化可能作为"找到我"信号，促进抗原呈递并增强肿瘤免疫治疗效果 [3] - 上皮-间质转化（EMT）介导的肿瘤转移和耐药性使肿瘤细胞对铁死亡敏感 [3] 铁死亡诱导剂的研究进展 - RSL3和erastin等铁死亡诱导剂可通过诱导脂质过氧化在小鼠模型和人类肿瘤细胞系中诱导铁死亡 [3] - 铁死亡诱导剂能增强化疗药物的抗肿瘤活性 [3] - 由于发现更多抗氧化系统及代谢调节机制，单一GPX4抑制策略效果有限 [3] 天然产物ACE的双重作用机制 - 天然产物acevaltrate（ACE）可同时作用于PCBP1/2和GPX4两个靶点，迅速诱导结直肠癌细胞铁死亡 [4][8] - ACE通过靶向PCBP1/2提高细胞内Fe2+水平，并通过靶向GPX4抑制其酶活性，破坏抗氧化系统 [9] - ACE的双重作用使其诱导铁死亡的效果显著优于传统诱导剂 [10] ACE的临床前研究结果 - ACE在动物实验中治疗效果优于已知铁死亡诱导剂和一线临床癌症药物卡培他滨、TAS-102 [10] - ACE在结直肠肿瘤类器官中的抑制效果优于细胞水平，显示临床应用潜力 [10] - ACE通过双重机制规避单靶点诱导剂的补偿性耐药问题，实现高效低毒性的肿瘤选择性杀伤 [12]

睡眠剥夺致死机制研究 - 睡眠在所有动物物种中都是不可或缺的行为，长期睡眠剥夺（Pr-SD）会导致许多物种死亡，但哺乳动物中由睡眠剥夺诱导的致死性与睡眠稳态之间的核心分子基础仍不清楚[1] - 哈尔滨工业大学王志强团队研究发现，睡眠可防止大脑磷酸化蛋白质组的破坏以保障生存[2][3] - 过去研究已发现众多影响睡眠的因素，包括生物钟基因、神经回路、激酶信号通路和神经递质等，睡眠被认为是一种稳态系统，其核心分子基础应同时控制调节机制和主要功能[6] 睡眠剥夺研究方法 - 水上圆盘法（DOW）是一种研究睡眠剥夺的实验方法，通过将实验动物置于悬浮水面的圆盘上迫使其保持清醒，但该方法在大鼠和小鼠应用中存在局限性[10] - 研究团队在对大鼠进行DOW实验时观察到"不可逆转点"（PONE）状态，即使终止睡眠剥夺程序死亡也不可逆转，准确识别PONE状态有助于理解Pr-SD致死机制[11] 大脑磷酸化蛋白质组的关键作用 - 研究表明处于PONE状态的小鼠无法进入自然睡眠，且大脑磷酸化蛋白质组出现显著紊乱，这种紊乱与PONE状态密切相关而非睡眠剥夺时间长度[13] - 大脑激酶或磷酸酶功能障碍会影响PONE状态发展并导致睡眠异常，每天80分钟恢复性睡眠可显著延缓认知衰退并恢复大脑磷酸化蛋白质组[14] - 研究结论表明睡眠对于维持大脑磷酸化蛋白质组稳态至关重要，其紊乱可能影响由长期睡眠剥夺引起的致死以及睡眠调节[14]