人类原始生殖细胞特化机制 - 研究发现m6A修饰通过负向调控抑制体细胞向生殖细胞转化，并揭示m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C调控轴是限制人类生殖细胞特化的关键通路 [2][4] - 人类原始生殖细胞（hPGC）在胚胎发育第2至3周特化，转录因子TFAP2C和SOX17是决定hPGC命运的核心因子 [4] - OTX2是哺乳动物中已知的生殖细胞命运限制因子，通过拮抗生殖细胞决定因子和原始多能性发挥作用，但其在人类中的调控机制此前未明确 [4] m6A修饰的生物学功能 - m6A作为最丰富的RNA修饰类型，其分布由甲基转移酶（如METTL3/METTL14）和去甲基化酶（如FTO/ALKBH5）动态调控，影响细胞命运决定 [5] - m6A读取器（如YTH家族和IGF2BP家族）通过识别修饰RNA触发下游效应，其中IGF2BP家族通过稳定m6A修饰mRNA发挥作用 [5] - 模式生物和人类临床数据显示，m6A相关酶（如METTL3）突变会导致生殖细胞发育异常和不育症 [6] 实验发现与调控机制 - 通过三维聚集体系统从人类胚胎干细胞诱导hPGCLC时，敲除m6A甲基转移酶或过表达去甲基化酶均导致hPGCLC比例增加 [6] - IGF2BP1以m6A依赖方式稳定OTX2 mRNA，OTX2蛋白通过组蛋白变体MacroH2A.1抑制TFAP2C功能，从而限制生殖细胞命运 [7] - 斑马鱼实验验证Igf2bp1在跨物种中具有类似功能，表明该调控通路在进化上保守 [7] 研究意义 - 首次阐明m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C轴在人类早期胚胎发育中对生殖细胞特化的限制作用 [9] - 研究采用人类胚胎干细胞模型结合体外聚集体培养技术，模拟体内微环境以解析hPGCLC分化机制 [6]

胰腺癌研究 - 胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上，恶性程度高且预后差，被称为"癌中之王"[2] - 心理压力在癌症进展中的病理作用及机制此前尚不清楚[2] 研究核心发现 - 心理压力通过刺激肿瘤神经支配推动PDAC发展，交感神经释放的去甲肾上腺素下调肿瘤细胞中ALKBH5酶[6] - ALKBH5缺乏导致RNA异常m6A修饰，这些RNA通过细胞外囊泡递送至肿瘤微环境神经，促进过度神经支配和PDAC进展[6] - PDAC患者中ALKBH5水平与肿瘤神经支配程度及生存时间呈负相关[7] 潜在治疗策略 - 天然黄酮类化合物非瑟酮（fisetin）可阻断神经元摄取携带m6A修饰RNA的细胞外囊泡，抑制PDAC神经支配和癌症进展[7] - 研究揭示了神经内分泌系统与癌细胞相互作用的分子机制，为PDAC治疗提供新方向[9] 研究背景与意义 - 中山大学团队在Nature Cell Biology发表研究，阐明心理压力通过ALKBH5-RNA通路促进胰腺癌的机制[3][6] - 该研究首次将心理应激与癌症进展通过分子机制直接关联[9]

雄激素性秃发(AGA)概述 - 雄激素性秃发是全球最常见的脱发类型，中国男性患病率达21.3%，女性为6.0% [3] - 病理特征为毛囊微型化及毛发周期紊乱，与遗传和雄激素敏感性升高相关 [3] - 男性表现为前额发际线后移(M型)和头顶稀疏(O型)，女性表现为头顶弥漫性稀疏但前额发际线保留 [4] 诊断方法 - 拉发试验可作为辅助诊断：不洗头3-5天后轻拉50-60根头发，脱落超过6根为阳性 [6] - 需与斑秃、休止期脱发等鉴别，结合毛发镜和激素检测可明确诊断 [6] 治疗原则 - 早期诊断和治疗至关重要，治疗越早效果越好 [11] - 生活管理为基础：规律作息、均衡饮食、减压 [8] - 医学干预为核心，需专业治疗 [9] 规范治疗方案 - 男性口服1mg非那雄胺片，女性使用螺内酯或孕激素类药物 [11] - 米诺地尔为一线外用药物，男女适用 [11] - 2024年中国上市第二代米诺地尔泡沫剂(MTF)，相比溶液剂有2.85倍毛囊蓄积量且降低过敏风险 [11] - 药物治疗半年无效可考虑物理治疗或植发手术 [11]

细胞核应激小体的发现与结构 - 核应激小体（nSB）是细胞在高温、砷中毒等应激压力下形成的无膜亚结构，以SatIII RNA为核心，聚集了HSF1、BRD4等30余种关键蛋白，形成三层精密架构：核心层（SatIII RNA骨架）、调控层（HSF1等转录因子）、外围层（SAFB等蛋白防护网）[7] - nSB的组装过程具有动态性，研究解析了其精细层级结构和动态组装过程[3] 基因组重组与基因表达调控机制 - 应激压力下，传统认知中高度压缩的SatIII异染色质区域发生空间扩张，体积在2小时内翻倍[9] - ATAC-seq显示周边基因（如NFIL3）启动子区域开放度提升5倍[9] - NFIL3基因与SatIII区域距离缩短40%，启动子捕获BRD4等转录因子[9] NFIL3的抗炎作用机制 - NFIL3基因被拉入nSB"势力范围"后表达量暴增8倍[11] - 双保险机制：HSF1直接结合启动子，BRD4通过表观修饰维持染色质开放状态[11] - NFIL3蛋白抑制TNF-α、IL-1β等炎性因子表达，敲除NFIL3基因后炎症风暴强度激增300%[11] 临床研究与脓毒症应用 - 研究团队对150例脓毒血症患者的研究发现，高SatIII表达患者28天存活率提升65%[14] - SatIII与NFIL3表达呈正相关，与IL-6等炎性因子负相关[14] - 在肠道坏死患者的巨噬细胞中观察到清晰的nSB结构[14] - 脓毒症患者中NFIL3表达与SatIII激活呈正相关，且与患者生存率正相关[13]

CAR-T细胞疗法在自身免疫病中的应用 - CAR-T细胞疗法原本用于癌症治疗 近年来在系统性红斑狼疮 系统性硬化病 特发性炎性肌病等自身免疫病中展现出显著疗效 [1] - 2021年德国团队首次使用自体CAR-T细胞疗法成功治疗复发/难治性系统性红斑狼疮患者 此后全球启动多项临床试验评估其安全性和有效性 [1] 局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）的发现 - 研究发现77%的自身免疫病患者接受CD19靶向CAR-T治疗后会出现LICATS 表现为器官特异性炎症 与疾病复发症状相似但本质不同 [2][7] - LICATS中位发生时间为输注后10天 中位持续11天 最常累及皮肤（35%）、肾脏（22%）和肌肉骨骼系统（19%） [7] - 65%的LICATS无需治疗可自愈 30%需短期小剂量糖皮质激素 仅5%需住院观察 所有病例均未造成长期损害 [9] LICATS与疾病复发及CRS的区别 - LICATS仅出现在既往受损器官 具有自限性 无免疫异常指标 且症状集中于CAR-T细胞活跃期 与疾病复发存在本质差异 [10] - LICATS为局部反应 不伴随全身性症状 与癌症治疗中常见的细胞因子风暴（CRS）完全不同 [10] LICATS的潜在机制与研究意义 - 推测LICATS可能由CAR-T清除组织B细胞时触发 包括巨噬细胞清理死亡细胞超负荷 以及清除免疫复合物引发的短暂炎症 [11] - 系统性红斑狼疮患者因存在"垃圾清理障碍"更易出现LICATS 研究提示应避免将其误判为复发而过度使用免疫抑制剂 [12] - LICATS可能是治疗生效前的过渡现象 需重点监测皮肤 肾脏和肌肉骨骼组织 [12] 临床试验数据 - 研究纳入39例自身免疫病患者（20例SLE 13例SSc 6例IIM） 年龄22-44岁 平均36岁 女性占64% [6] - 54例LICATS中 65%为1级 30%为2级 仅3例（5%）达到3级需住院 无重症监护病例 [7]

行业突破 - 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院与上海交通大学医学院附属瑞金医院利用细菌（Komagataeibacter xylinus）作为"生物3D打印机"，成功开发出全结构人工耳廓支架，突破传统耳廓再造技术瓶颈 [2][4] - 该技术通过高透氧硅胶模具引导细菌分泌纳米纤维素，实现耳廓复杂三维结构的精准复制，支架弹性模量达3.89-9.56 MPa，力学强度媲美真实软骨 [5][8] 技术优势 - **精准复刻**：支架可完美复现对耳轮、耳甲腔等复杂结构，支持通过患者CT数据3D打印模具实现个性化定制 [8][9] - **性能稳定**：50天浸泡实验零变形，拉伸强度接近真实软骨，且人体缺乏纤维素酶使支架可长期存留 [8] - **生物相容性**：内毒素含量仅0.06 EU/mL（低于国际Ⅲ类医疗器械标准0.25 EU/mL），软骨细胞/皮肤细胞存活率＞95% [8] 临床痛点解决 - 传统肋软骨移植需多次手术（儿童肋骨量不足）、雕刻依赖医生经验、术后并发症风险高（感染率15%-20%） [4] - 新技术避免取肋软骨，实现微创植入（压缩后经小切口自动恢复立体形态），尤其适合儿童患者 [9] 应用前景 - 该技术首次将微生物制造引入器官再造领域，未来或扩展至心脏瓣膜、血管网络等复杂组织工程 [9] - 全球小耳畸形发病率约0.5‰（中国新生儿发病率0.5‱），每年潜在需求超7000例，新技术有望覆盖未满足临床需求 [4][9]

免疫检查点阻断疗法现状 - 抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已彻底改变癌症治疗格局，全球上市十余种相关药物，覆盖70余种癌症[2] - 但多数癌症患者对ICB疗法无响应或快速产生耐药性，疗效取决于树突状细胞（DC）介导的抗原呈递和T细胞激活机制[2] STAT5与STAT3平衡机制发现 - 密歇根大学团队在Nature发表研究，证实STAT5与STAT3的平衡关系直接塑造树突状细胞功能及肿瘤免疫反应[3] - STAT3在肿瘤微环境（TME）中常被激活，抑制DC成熟并阻碍T细胞迁移，而STAT5在GM-CSF等刺激下发挥抗肿瘤免疫作用[7] - 单细胞RNA测序显示DC1中STAT5/STAT3通路与ICB疗法临床结局显著相关，STAT3敲除可激活DC1并增强T细胞免疫[8] PROTAC降解剂开发突破 - 研究团队开发靶向STAT3的PROTAC降解剂SD-36和SD-2301，其中SD-2301能高效降解STAT3并重编程DC转录网络[9] - 动物实验表明SD-2301单药对晚期肿瘤及ICB耐药肿瘤均有效且无毒性，通过恢复STAT5/STAT3平衡实现治疗敏感化[9] 研究价值与行业影响 - 首次揭示ICB疗法通过重塑DC内STAT5/STAT3动态平衡激活T细胞免疫，为联合疗法提供新靶点[10] - PROTAC降解剂技术开辟肿瘤免疫治疗新路径，尤其针对现有ICB疗法无响应患者群体具有转化潜力[3][9]

三核苷酸重复疾病概述 - 三核苷酸重复（TNR）疾病由基因组中扩增的三核苷酸重复序列引起，主要表现为神经系统疾病，目前尚无获批治疗方法 [2] - CAG重复存在于约1/3致病性TNR位点中，包括导致亨廷顿病（HD）的HTT基因，而弗里德赖希共济失调（FRDA）由FXN基因上GAA重复扩增所致 [2] - CAG重复扩增超过40次会导致亨廷顿病，重复次数越多发病越早，病情进展越快，单个CAA中断可延迟发病年龄十多年 [2] - TNR序列稳定性随长度增加而降低，与40多种严重疾病相关，最常见致病性三联体是CAG•CTG，出现在至少15个已知致病性TNR位点中 [6] - 外显子中CAG重复编码多聚谷氨酰胺（poly-Q），导致poly-Q病包括亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等，FRDA是最常见遗传性共济失调 [6] 疾病机制与干预潜力 - TNR疾病发病年龄、严重程度和进展速度主要由出生时重复序列长度决定，重复越长预后越差 [7] - 体细胞中超过阈值的重复序列会随长度增加出现扩增或缩短，基因组不稳定性源于转录和复制过程中高级DNA结构和R环结构形成 [7] - 亨廷顿病患者脑组织单细胞分析显示，神经元CAG重复会经历数十年扩增直到超过阈值导致退化，早期干预或可预防疾病 [7] - CAG重复中断可使发病年龄推迟十多年，提示在致病性TNR序列中引入中断可能提高基因组稳定性并改善病理 [7] 碱基编辑技术突破 - 刘如谦团队利用碱基编辑技术对TNR进行单碱基编辑，中断重复序列，减少亨廷顿病（CAG重复）和FRDA（GAA重复）体细胞扩增 [3] - 胞嘧啶碱基编辑器（CBE）介导C•G>T•A替换，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）介导A•T>G•C替换，可中断TNR等位基因重复序列 [8] - 研究在HD和FRDA相关重复序列中引入中断，评估对患者细胞和小鼠模型的影响，结果显示碱基编辑器成功模拟自然稳定等位基因 [8] - 通过AAV9递送优化碱基编辑器，在HD Q111小鼠和YG8s共济失调小鼠中实现高效编辑，显著减少中枢神经系统TNR扩增 [12] - 体内引入TNR中断可减轻疾病关键神经学特征，为治疗HD和FRDA提供潜在新策略 [13]

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 近期， iPSC 衍生细胞领域领军药企 士泽生物医药 （苏州 /上海） 有限公司 相继取得多项突破性进展， 士泽生物 自主开发的多款通用细胞治疗新药 已获得 中国国家药监局 （ NMPA） 和 美国 食品药品监督管 理局 （ U.S. FDA ） 正式批准的 七 项 正式 注册临床试验批件 ， 且全部聚焦于： 通用 型 iPSC 衍生细 胞 新药 用于治疗中枢神经系统疾病 （ CNS Diseases） 。 士泽生物 已获批并完成两项国家级备案干细胞临床研究项目 （均为 "国内首个"） ，拥有一项美国 FDA 认证全球孤儿药资格新药，多个"国内首个或全球首款 （FIC） "新药产品已进入 中美注册临床试验阶段， 且 均由 国家级神经疾病医学中心为代表的 顶级医院神经内外科牵头及联合开展 注册临床试验 ， 包括用 于治疗： 全球第二大神经退行性疾病 原发性帕金森病 （中美注册临床 I期） ； 早发性帕金森病 （中国注册临床I/II 期） ； 重大神经系统疾病脊髓损伤 （中美注册临床 I期） ； 肌萎缩侧索硬化症/渐冻症 （中国注册临床 I/II期 及 美国注册临床 I期） ， 为 中 ...

神经精神疾病精准医疗 - 神经精神疾病具有复杂病理机制和临床异质性，传统诊疗方法面临挑战 [2][6] - 多模态神经影像与AI技术结合成为早期发现和个性化治疗的关键途径 [2][6] - 多模态AI模型在阿尔茨海默病早期诊断中准确率达92.7%，比单模态提高15%以上 [13] 多模态神经影像技术 - 多模态神经影像从结构、功能、分子三个维度全面解码大脑 [8][9] - 结构影像（如MRI）检测脑组织体积和皮层厚度变化，发现自闭症儿童出生后的皮层过度生长 [8][9] - 功能影像（如fMRI、脑电图）捕捉神经元活动信号，绘制脑网络通信图 [9] - 分子影像（如PET）追踪病理标志物，提前10-20年预警阿尔茨海默病 [9] AI技术应用 - AI通过特征融合术整合多模态数据，包括早期融合、中期融合和晚期融合 [12] - 深度学习模型（CNN、GNN、Transformer）识别脑结构变化、解析脑网络连接模式和处理跨模态关联 [17] - 多模态AI在临床预测中表现优异，如区分阿尔茨海默病与路易体痴呆准确率达87%，癫痫发作预测准确率超98% [14] 临床实践成果 - 精准诊断：融合脑电图与功能影像对癫痫发作预测准确率超98% [14] - 预后预测：AI预测抑郁症药物疗效准确率达89%，并能评估认知衰退速度 [15] - 患者分型：AI在2000+例双相情感障碍患者中发现3种亚型，指导个性化治疗 [16] 未来研究方向 - Transformer类跨模态模型或统一处理影像、基因和临床数据 [23] - 动态监测网络实时追踪脑网络变化，捕捉疾病转折点 [23] - 开发轻量化模型嵌入MRI/PET设备，快速输出辅助报告 [23]