三核苷酸重复疾病概述 - 三核苷酸重复（TNR）疾病由基因组中扩增的三核苷酸重复序列引起，主要表现为神经系统疾病，目前尚无获批治疗方法 [2] - CAG重复存在于约1/3致病性TNR位点中，包括导致亨廷顿病（HD）的HTT基因，而弗里德赖希共济失调（FRDA）由FXN基因上GAA重复扩增所致 [2] - CAG重复扩增超过40次会导致亨廷顿病，重复次数越多发病越早，病情进展越快，单个CAA中断可延迟发病年龄十多年 [2] - TNR序列稳定性随长度增加而降低，与40多种严重疾病相关，最常见致病性三联体是CAG•CTG，出现在至少15个已知致病性TNR位点中 [6] - 外显子中CAG重复编码多聚谷氨酰胺（poly-Q），导致poly-Q病包括亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等，FRDA是最常见遗传性共济失调 [6] 疾病机制与干预潜力 - TNR疾病发病年龄、严重程度和进展速度主要由出生时重复序列长度决定，重复越长预后越差 [7] - 体细胞中超过阈值的重复序列会随长度增加出现扩增或缩短，基因组不稳定性源于转录和复制过程中高级DNA结构和R环结构形成 [7] - 亨廷顿病患者脑组织单细胞分析显示，神经元CAG重复会经历数十年扩增直到超过阈值导致退化，早期干预或可预防疾病 [7] - CAG重复中断可使发病年龄推迟十多年，提示在致病性TNR序列中引入中断可能提高基因组稳定性并改善病理 [7] 碱基编辑技术突破 - 刘如谦团队利用碱基编辑技术对TNR进行单碱基编辑，中断重复序列，减少亨廷顿病（CAG重复）和FRDA（GAA重复）体细胞扩增 [3] - 胞嘧啶碱基编辑器（CBE）介导C•G>T•A替换，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）介导A•T>G•C替换，可中断TNR等位基因重复序列 [8] - 研究在HD和FRDA相关重复序列中引入中断，评估对患者细胞和小鼠模型的影响，结果显示碱基编辑器成功模拟自然稳定等位基因 [8] - 通过AAV9递送优化碱基编辑器，在HD Q111小鼠和YG8s共济失调小鼠中实现高效编辑，显著减少中枢神经系统TNR扩增 [12] - 体内引入TNR中断可减轻疾病关键神经学特征，为治疗HD和FRDA提供潜在新策略 [13]

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 近期， iPSC 衍生细胞领域领军药企 士泽生物医药 （苏州 /上海） 有限公司 相继取得多项突破性进展， 士泽生物 自主开发的多款通用细胞治疗新药 已获得 中国国家药监局 （ NMPA） 和 美国 食品药品监督管 理局 （ U.S. FDA ） 正式批准的 七 项 正式 注册临床试验批件 ， 且全部聚焦于： 通用 型 iPSC 衍生细 胞 新药 用于治疗中枢神经系统疾病 （ CNS Diseases） 。 士泽生物 已获批并完成两项国家级备案干细胞临床研究项目 （均为 "国内首个"） ，拥有一项美国 FDA 认证全球孤儿药资格新药，多个"国内首个或全球首款 （FIC） "新药产品已进入 中美注册临床试验阶段， 且 均由 国家级神经疾病医学中心为代表的 顶级医院神经内外科牵头及联合开展 注册临床试验 ， 包括用 于治疗： 全球第二大神经退行性疾病 原发性帕金森病 （中美注册临床 I期） ； 早发性帕金森病 （中国注册临床I/II 期） ； 重大神经系统疾病脊髓损伤 （中美注册临床 I期） ； 肌萎缩侧索硬化症/渐冻症 （中国注册临床 I/II期 及 美国注册临床 I期） ， 为 中 ...

神经精神疾病精准医疗 - 神经精神疾病具有复杂病理机制和临床异质性，传统诊疗方法面临挑战 [2][6] - 多模态神经影像与AI技术结合成为早期发现和个性化治疗的关键途径 [2][6] - 多模态AI模型在阿尔茨海默病早期诊断中准确率达92.7%，比单模态提高15%以上 [13] 多模态神经影像技术 - 多模态神经影像从结构、功能、分子三个维度全面解码大脑 [8][9] - 结构影像（如MRI）检测脑组织体积和皮层厚度变化，发现自闭症儿童出生后的皮层过度生长 [8][9] - 功能影像（如fMRI、脑电图）捕捉神经元活动信号，绘制脑网络通信图 [9] - 分子影像（如PET）追踪病理标志物，提前10-20年预警阿尔茨海默病 [9] AI技术应用 - AI通过特征融合术整合多模态数据，包括早期融合、中期融合和晚期融合 [12] - 深度学习模型（CNN、GNN、Transformer）识别脑结构变化、解析脑网络连接模式和处理跨模态关联 [17] - 多模态AI在临床预测中表现优异，如区分阿尔茨海默病与路易体痴呆准确率达87%，癫痫发作预测准确率超98% [14] 临床实践成果 - 精准诊断：融合脑电图与功能影像对癫痫发作预测准确率超98% [14] - 预后预测：AI预测抑郁症药物疗效准确率达89%，并能评估认知衰退速度 [15] - 患者分型：AI在2000+例双相情感障碍患者中发现3种亚型，指导个性化治疗 [16] 未来研究方向 - Transformer类跨模态模型或统一处理影像、基因和临床数据 [23] - 动态监测网络实时追踪脑网络变化，捕捉疾病转折点 [23] - 开发轻量化模型嵌入MRI/PET设备，快速输出辅助报告 [23]

公司介绍 - OriCell是赛业旗下子品牌，专注于细胞、培养基试剂及干细胞技术服务，致力于提供细胞培养解决方案 [1] - 公司搭建了规模庞大、品类齐全的科研细胞库，包括干细胞、原代细胞、细胞系等，并提供配套培养试剂和技术服务 [16] - 服务对象涵盖全球高等院校、研究机构、医院及医药研发企业 [16] 直播活动 - 2025年5月27日19:00-20:00举办线上课程，主题为芒果苷对肝脏疾病的防治作用研究 [11] - 特邀河北师范大学王蒙博士主讲，内容涵盖芒果苷研究现状、对急性/酒精性肝损伤的作用机制及在线答疑 [9][15] - 参与者有机会获得科研汪公仔、LABUBU收纳包等礼品 [10] 芒果苷研究 - 芒果苷作为天然化合物，具有抗氧化、抗炎和代谢调节作用，成为肝脏疾病防治研究新焦点 [3] - 王蒙团队研究发现芒果苷通过激活Nrf2信号通路、抑制炎症通路等机制保护肝脏，为治疗策略提供新思路 [3] - 研究成果发表于Critical Reviews in Food Science and Nutrition等国际期刊，并主持11项相关科研项目 [14] 专家背景 - 王蒙博士为河北师范大学硕士生导师，SCI期刊《Chinese Medicine》青年编委，长期从事酒精性肝病、肝纤维化机制研究 [14] - 主持人黄增慷博士为赛业应用科学家，专精细胞生物学领域，尤其在MSC/iPSC培养及神经疾病模型建立方面有丰富经验 [14] 活动亮点 - 前沿资讯：解读芒果苷在肝病防治领域的最新研究动态 [6] - 深度解析：剖析芒果苷作用机制，拓展科研思路 [6] - 专家互动：提供与王蒙博士在线交流的科研指导机会 [6]

蛋白质结构预测技术突破 - 南开大学郑伟教授团队开发了新型蛋白质结构预测工具D-I-TASSER，在CASP15比赛中表现优于AlphaFold2和AlphaFold3 [2][3] - D-I-TASSER成功预测了人类蛋白质组中19512个蛋白质，覆盖率达95%，能够折叠81%的蛋白质结构域和73%的全长序列 [3][12] - 该技术融合深度学习和物理模拟，实现了高精度的蛋白质结构和功能预测 [3] AlphaFold的局限性 - AlphaFold在多结构域预测方面存在短板，80%的人类蛋白质含多个结构域，传统方法常忽略域间相互作用 [6] - AlphaFold是静态模型，难以捕捉蛋白质动态变化，对缺乏同源序列的蛋白质预测能力骤降 [6] - 纯数据驱动方法可能丢失蛋白质折叠的底层物理规律 [6] D-I-TASSER技术创新 - 深度融合深度学习与物理模拟，整合多源信息并利用物理引擎迭代优化结构 [8] - 首创自动切割-独立预测-动态组装的流程，域内精度达0.858，较AlphaFold2提升2.8%，域间取向误差降低17% [8] - 采用升级版DeepMSA2搜索宏基因组数据库，多序列比对信息量提升6.75倍 [11] 技术性能表现 - 在CASP15盲测中，对困难靶标的预测精度比AlphaFold2高29.2% [11] - 成功解析超过3000个氨基酸残基的超大蛋白质，如新冠病毒刺突蛋白，捕捉开放/闭合双构象 [11] - 无序区域构象多样性比AlphaFold高59%，系统注释了ATP结合、铁硫簇组装等关键功能位点 [14][15] 当前挑战 - 对孤儿蛋白（同源序列<1%）预测精度降至0.67 TM-score [20] - 尚未涉及蛋白质复合体的结构预测 [20] - 计算耗时仍高于纯深度学习模型 [20]

CAR-T细胞疗法与衰老影响 - CAR-T细胞疗法是目前最有前景的癌症治疗方法之一，但衰老相关的NAD水平下降会驱动其治疗失败 [2][4] - 衰老导致NAD耗竭，进而引发线粒体功能障碍，削弱CAR-T细胞的干细胞样特性和抗肿瘤功能 [7][8] - 临床数据显示，B-ALL患者中年龄小于20岁的治疗响应率最高，而随年龄增长响应率下降 [5] NAD代谢的关键作用 - NAD是维持线粒体健康的核心代谢产物，参与氧化还原平衡和能量代谢，并为氧化磷酸化供能 [4][6] - NAD水平下降与T细胞功能受损相关，恢复NAD可改善肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的耗竭问题 [5][7] - 衰老导致NAD减少的现象在多个组织（如肌肉、肝脏）中均有发现，这与线粒体功能障碍直接相关 [6] 研究突破与治疗策略 - 实验证明，通过靶向NAD通路可恢复老年来源CAR-T细胞的线粒体功能，增强其抗肿瘤效果 [7][10] - 人类数据分析证实年龄和NAD代谢共同影响CAR-T疗法的响应，修复NAD稳态是潜在优化方向 [8] - 该研究为改善CAR-T疗法提供了新策略，即通过代谢干预（如补充NAD）提升老年患者的疗效 [2][8]

基因递送技术发展背景 - 基因治疗成功关键在于开发高效安全的基因递送技术[3] - AAV递送系统因安全性、效率、成本等问题面临临床试验暂停的挑战[3] - 非病毒载体基因递送技术成为学术界和产业界关注焦点[3] EASY系统技术突破 - 全球首个基于内源蛋白凝聚体的基因递送系统[5] - 受天然细胞凝聚体机制启发设计[6] - 核心组件为工程化内源蛋白ProteanFect™[7] - 递送过程包括自组装纳米颗粒形成、细胞主动内吞、核酸释放和载体安全降解[8] EASY系统技术优势 - 核酸载量是脂质纳米颗粒(LNP)的50倍[9] - 兼容质粒DNA、mRNA、siRNA、sgRNA、Cas9 mRNA等多种核酸类型[10] - 比传统电转方法效率更高且细胞死亡率更低[10] - 适用于NK细胞、B细胞、造血干细胞等多种原代细胞[10] 商业化应用成果 - ProteanFect系列试剂盒实现原代T细胞67%-88%的基因编辑效率[18] - 共递送Cas9蛋白与sgRNA时编辑效率超过90%[18] - 产品已正式商业化销售[20] 行业影响与前景 - 技术获得美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)年度会议双展示认可[1] - 为非病毒基因递送领域提供全新解决方案[19] - 有望在基因治疗临床应用中发挥重要作用[19]

GLP-1类药物市场动态 - 司美格鲁肽和替尔泊肽作为GLP-1受体激动剂在全球持续热销，展现强大减肥效果 [2] - 玛仕度肽是信达生物自主研发的GLP-1/GCG受体双重激动剂，通过抑制食欲和促进脂肪分解实现协同减重 [2] 玛仕度肽临床研究突破 - GLORY-1三期试验结果显示：6毫克组48周平均减重14.01%（约12公斤），49.5%参与者减重超15% [6][9] - 6毫克组腰围缩小10.7厘米，收缩压降低8.5 mmHg，甘油三酯下降29%，脂肪肝显著改善 [9] - 该研究是全球首个GLP-1/GCG双重激动剂临床成果，发表于《新英格兰医学杂志》 [3][9] 药物机制与优势 - 玛仕度肽通过激活GLP-1受体抑制食欲，激活GCG受体促进肝脏脂肪分解，直接改善脂肪肝 [2] - 6毫克组因副作用停药率仅0.5%，显著低于司美格鲁肽和替尔泊肽 [8][9] - 主要不良反应为轻度至中度胃肠道事件，集中于用药初期 [8] 适应症拓展 - 信达生物正在开展玛仕度肽治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床试验 [4] 行业影响 - 该成果标志着中国创新减肥药研发迈入国际领先行列 [9] - 研究基线数据：610名参与者平均体重87.2公斤，平均BMI 31.1 [6]

遗传性听力损失基因治疗研究进展 - 全球约有4.3亿人患有致残性听力损失需要康复治疗，其中2600万先天性患者中60%与遗传易感性相关，已发现200多个相关基因但尚无获批疗法 [1] - 基因疗法成为治疗遗传性听力损失的前沿方向，主要技术路径包括腺相关病毒（AAV）介导的基因替代和CRISPR-Cas基因编辑系统 [1] - OTOF基因突变导致的DFNB9型耳聋占遗传性耳聋2%-8%，该基因编码的耳畸蛋白缺陷会引起先天性重度听力损失 [1] 临床研究成果 - 2024年1月复旦大学团队在《柳叶刀》发表单耳AAV基因治疗成果，显示患儿听力与语言能力显著恢复 [2] - 2024年6月同团队在《Nature Medicine》发表双耳治疗研究，再次验证疗法安全有效 [2] - 2025年5月团队在《Med》发表10例患者（5单耳+5双耳）治疗后的听力学动态变化分析，揭示听觉通路恢复机制 [3][5] 治疗评估方法与数据 - 采用ABR（听性脑干反应）、ASSR（多频稳态诱发反应）、PTA（纯音测听）和DPOAE（耳声发射）四种评估手段 [5] - 治疗后4周内85%患者ABR出现明显V波，13周后全部患者V波潜伏期从9.220毫秒缩短至8.190毫秒 [6] - PTA、ABR和ASSR阈值在2kHz/4kHz频段显著相关，DPOAE显示治疗未影响外毛细胞功能 [7] 治疗机制与临床意义 - 基因治疗同时恢复内耳毛细胞功能并促进听觉神经通路重塑，ABR数据证实神经可塑性重组 [6][7] - 研究确立PTA为主观评估工具，ABR/ASSR为客观指标，三者结合可全面监测听力恢复 [9] - 目前结果需进一步验证长期效果，但为DFNB9治疗策略优化提供重要科学依据 [9]

端粒与衰老机制 - 端粒是真核细胞线性染色体的末端结构，在细胞复制过程中保护DNA免受损伤，防止染色体间末端降解、重组、融合及退化[2] - 细胞有丝分裂过程中端粒逐渐缩短，当缩短到一定程度时导致细胞功能障碍和死亡，端粒缩短被认为是衰老标志并与年龄相关疾病风险增加密切相关[2] VITAL临床试验设计 - VITAL是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，研究维生素D3（每天2000国际单位）和ω-3脂肪酸（每天1克）的补充效果，追踪25871名美国55岁及以上女性和50岁及以上男性长达五年[5] - 端粒子研究包括1054名参与者，评估其白细胞端粒长度在基线、第二年和第四年的变化[5] 维生素D3对端粒的影响 - 补充维生素D3显著减少端粒缩短，四年期间端粒缩短减少0.14 kb，相当于延缓近三年衰老，每年少缩短0.035 kb[3][5] - 维生素D可能通过产生更高水平的端粒酶和降低氧化应激来维持端粒长度[5] ω-3脂肪酸对端粒的影响 - 补充ω-3脂肪酸在整个随访期间对端粒长度没有显著影响[5] 研究意义与展望 - 研究结果表明针对性补充维生素D可能是延缓生物学衰老的有前景策略，值得进一步研究[5]