神经退行性疾病中的蛋白质聚集机制 - 蛋白质聚集是神经退行性疾病的关键特征，如阿尔茨海默病中的Tau蛋白聚集和帕金森病中的α-突触核蛋白聚集 [1] - 在细胞内环境中，致病蛋白质通常具有高溶解性，单独过量表达不足以形成聚集体 [1] - 病理性蛋白质聚集体的形成需要特定诱因，如物理化学变化或基因突变 [1] TDP-43蛋白的致病机制 - TDP-43蛋白在渐冻症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中起关键作用 [2] - 约97%的渐冻症和约45%的额颞叶痴呆病例中可见TDP-43蛋白聚集体 [4] - TDP-43聚集可能通过错误定位和/或隔离关键细胞因子导致功能丧失 [4] - TDP-43聚集由其C端结构域(CTD)中α-螺旋区域转变为β-折叠片层所导致 [5] 应激颗粒在TDP-43聚集中的作用 - 应激颗粒是RNA和RNA结合蛋白通过液-液相分离形成的生物大分子凝聚物 [6] - 应激颗粒与渐冻症/额颞叶痴呆存在强关联 [6] - TDP-43在应激颗粒内浓度增加5倍以上(升浓缩效应) [9] - 氧化应激暴露TDP-43半胱氨酸脆弱位点，导致氧化修饰 [9] TDP-43聚集的双重关键事件 - 应激颗粒内TDP-43浓度超过临界阈值 [9] - 氧化应激协同触发凝聚物内部分离 [9] - 凝聚物内部分离形成富含TDP-43的动态液相 [9] - 动态液相逐渐硬化，形成病理性聚集体 [10] 潜在治疗策略 - C175V变体：锁死易氧化的半胱氨酸，防止氧化修饰 [11] - △HP变体：删除导致黏连的疏水区结构域 [11] - 两种变体可有效抑制细胞内TDP-43蛋白聚集 [12] - 该机制在渐冻症小鼠模型和患者样本中得到验证 [13]

CRISPR-Cas与Fanzor系统对比 - CRISPR-Cas系统是原核生物中的免疫系统，通过RNA引导的Cas9核酸酶实现DNA切割和基因组编辑[2] - Fanzor系统是真核生物中发现的第一个RNA引导的DNA切割酶，相比CRISPR-Cas更紧凑且无旁系切割活性，可实现更精准编辑[2] - 原始Fanzor系统在哺乳动物细胞中编辑效率较低，限制了其应用[2] enNlovFz2系统开发 - 研究团队以Fanzor2家族的NlovFz2蛋白为对象，通过AI辅助结构预测和蛋白质工程改造开发了增强型enNlovFz2系统[3] - enNlovFz2系统编辑效率较野生型提升11倍，可识别更广的5'-NMYG序列，大幅拓宽了靶向范围[6][7] - 在人类基因组26个靶位点的插入/删除效率高达81.2%，与TnpB和CRISPR-Cas12f1核酸酶效率相当[7] 疾病模型应用 - 通过胚胎注射enNlovFz2-ωRNA编辑小鼠Tyr基因，成功构建白化病模型，两个编辑位点效率分别为38.3%和48.7%[9] - 在人源化DMD小鼠模型中，肌肉注射AAV包装的enNlovFz2-ωRNA使抗肌萎缩蛋白表达恢复至正常小鼠的20%[9] - 研究展示了Fanzor系统在疾病建模和治疗领域的应用潜力[9]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 子宫内膜衰老 是否会影响女性生育能力，以及如何影响女性生育能力，目前仍不清楚。 2025 年 5 月 20 日，北京大学第三医院 李蓉 、 潘恒 、 于洋 团队在 Nature 子刊 Nature Aging 上 发表了题为： Endometrial aging is accompanied by H3K27ac and PGR loss 的研究论文。 该研究基于北京大学第三医院生殖医学中心接受胚胎植入前遗传学检测 （ PGT-A ） 整倍体胚胎移植患者的临床 数据分析， 证实了子宫内膜容受性异常是导致 高龄患者妊娠率降低的 核心要素 ，并进一步提出了子宫内膜衰老伴随组蛋白 H3K27ac 和孕酮激素受体 PGR 功能异常的新机制 。 该研究不仅为明确高龄患者子宫内膜容受性受损机制提供新的理论依据，也对临床上建立更加安全、高效的辅助生殖体系具有重要意义。 在这项最新研究中，研究团队在北京大学第三医院生殖医学中心的内部临床队列 （n = 1149） 中观察到，在排除非整倍体胚胎后，中年组 （≥35 岁） 出现了不 良妊娠结局，这表明 子宫内膜衰老对生育能力有负面影响 。 ...

造血干细胞衰老机制研究 - 研究发现P-选择素（P-selectin/CD62P）的异常激活是驱动造血干细胞（HSC）衰老的关键因素，其信号通路紊乱会导致再生能力下降 [3][5][6] - 衰老小鼠造血干细胞中P-选择素表达显著增加，高表达P-选择素的HSC表现出衰老相关基因特征和再增殖能力降低 [5] - 在年轻造血干细胞中强制过表达Selp基因（编码P-选择素）会损害其长期重建潜能并影响红细胞生成 [5] 分子机制 - P-选择素受体通过其配体P-选择素糖蛋白配体-1激活，抑制衰老相关基因表达 [5] - 缺乏P-选择素信号传导会导致造血干细胞过早衰老 [5] 研究价值 - 该研究首次揭示P-选择素信号通路在造血干细胞衰老过程中的调控作用，为干预年龄相关的造血功能衰退提供新靶点 [2][6] - 研究成果发表于Nature Aging期刊，论文链接见原文 [7]

疟原虫与青蒿素抗药性 - 疟原虫是导致疟疾的病原体，青蒿素类药物曾有效治疗疟疾，但恶性疟原虫对青蒿素类药物产生抗药性，需开发新治疗策略[2] - 疟原虫发育与宿主营养供应密切相关，宿主饮食热量变化可调节疟原虫繁殖，饮食限制和糖酵解抑制能预防实验性脑型疟疾[2] - 高脂饮食补充可诱导肝细胞产生活性氧，终止疟原虫子孢子发育，证实寄生虫营养感知机制可作为疟疾干预策略[2] 生酮饮食与疟原虫抑制机制 - 生酮饮食（高脂肪、极低碳水化合物）使肝脏将游离脂肪酸转化为酮体（β-羟基丁酸为主），人体β-羟基丁酸浓度在禁食或长期饥饿时可升至1-8毫摩尔[7] - β-羟基丁酸不仅是能量来源，还能抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），导致组蛋白乙酰化水平升高，扰乱基因表达并增强抗氧化应激能力[8] - 恶性疟原虫中HDAC是调控发育的关键蛋白，其抑制剂在体外和动物模型中能有效杀灭寄生虫[8] 实验研究与保护效果 - 生酮饮食使小鼠完全免受伯氏疟原虫感染，β-羟基丁酸（非乙酰乙酸）提高感染小鼠存活率，体外抑制伯氏疟原虫和恶性疟原虫对红细胞的侵袭及增殖[9] - 生酮饮食或直接补充β-羟基丁酸会降低疟原虫细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平，下调发育相关基因表达，抑制毒力基因和红细胞入侵[11] - 研究证实生酮饮食及β-羟基丁酸通过停滞疟原虫发育使小鼠对疟疾产生抗性，凸显代谢干预的抗微生物潜力[11]

华人学者Cell期刊研究成果 - 本周Cell期刊上线8篇论文，其中5篇来自华人学者，涵盖镇痛药物开发、大脑神经机制、抗抑郁药物抗癌、获得性遗传理论和红外视觉技术等领域 [1] 新型镇痛药物SBI-810 - 杜克大学团队开发试验性镇痛药物SBI-810，靶向神经降压素受体-1(NTSR1)，选择性激活β-arrestin2信号通路，提供强效镇痛效果同时避免阿片类药物成瘾性 [3] - 该药物作用机制涉及外周和中枢神经系统，适用于急慢性疼痛管理，已申请多项专利并将开展人体临床试验 [6] 大脑"恋爱开关"神经机制 - 清华大学团队发现内侧前额叶皮层(mPFC)中Cacna1h+神经元群体是调控异性社交兴趣的关键神经单元，构建了两性差异的前额叶-下丘脑调控模型 [8] - 该发现解释了性功能障碍与精神疾病的共病现象，为异性社交障碍治疗提供了性别特异性靶点 [11] 抗抑郁药物增强抗癌免疫 - UCLA研究显示选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)通过阻断血清素转运蛋白(SERT)显著增强T细胞抗肿瘤能力，在多种癌症模型中抑制肿瘤生长 [13] - SSRI与抗PD-1单抗具有协同抗癌效果，肿瘤内SERT表达与患者生存率呈负相关，SSRI有望成为癌症免疫治疗候选药物 [14][17] 获得性遗传理论证据 - 中科院团队发现水稻通过ACT1基因启动子去甲基化获得稳定遗传的耐寒性状，冷响应因子Dof1结合效率提高3倍 [19][21] - 中国不同地区水稻ACT1基因甲基化水平与当地气候相关，为拉马克获得性遗传理论提供直接分子证据 [22][24] 近红外视觉隐形眼镜 - 中科大等团队开发上转换隐形眼镜(UCL)，实现人类近红外时空色彩图像视觉，具有高透明度、转化效率和生物相容性 [26] - 该技术无需外部设备即可拓展人类视觉光谱范围，在医疗、信息处理和视觉辅助领域具有应用前景 [29]

基因递送载体技术进展 - AAV6和AAV9是当前靶向呼吸道和肺部的两种主要野生型腺相关病毒(AAV)血清型，其中AAV9通过鼻腔给药可转导小鼠气道和肺组织，并适用于流感抗体基因治疗[1] - 哈佛医学院团队开发的AAV.CPP.16变体源自AAV9，具有跨物种保守的神经趋向性，能突破血脑屏障，适用于脑肿瘤及中枢神经系统疾病治疗[1] - AAV.CPP.16对肺部的转导效率显著高于AAV9，研究团队进一步探索其作为鼻内基因递送载体在呼吸系统疾病和病毒感染治疗中的应用潜力[2] 跨物种呼吸道基因治疗验证 - AAV.CPP.16在非人灵长类动物和小鼠模型中均显示对呼吸道组织的高度嗜性，通过鼻腔给药可有效转导气道和肺细胞[3][4] - 该载体性能优于AAV6和AAV9，能高效靶向关键呼吸细胞类型，为呼吸系统疾病治疗提供新工具[5] - 研究团队在两种疾病模型中验证其疗效：单次鼻内给药可表达双靶点VEGF/TGF-β1中和蛋白防治特发性肺纤维化，或携带CRISPR-CasRx系统抑制SARS-CoV-2的Rdrp基因转录[5] 临床应用前景 - AAV.CPP.16介导的两种基因疗法：通过双功能融合蛋白抑制肺纤维化关键通路，以及利用CRISPR-CasRx系统建立针对新冠病毒的被动免疫防御[7] - 研究结果表明该载体在呼吸系统和肺部基因治疗领域具有显著优势，为特发性肺纤维化和病毒性呼吸道感染提供潜在治疗方案[3][7] - 技术突破主要体现在跨物种适用性、单次给药有效性及多机制治疗兼容性，推动基因编辑疗法向临床转化[5][7]

进化理论突破 - 研究首次证实水稻可通过DNA甲基化修饰在不改变DNA序列的情况下稳定遗传耐寒性状，为拉马克"获得性遗传"理论提供直接证据[2][3] - 发现超越传统达尔文进化论框架，证明环境压力可不依赖DNA突变直接诱导可遗传的适应性变化[3][11] - 表观遗传机制显示寒冷抑制甲基转移酶MET1b导致ACT1基因启动子去甲基化，使冷响应因子Dof1结合效率提高3倍[7] 实验设计与发现 - 研究团队通过连续五代低温胁迫筛选，发现水稻仅用三代即获得稳定耐寒性，速度远超自然选择[6] - 基因组测序确认耐寒性非DNA序列变异所致，ACT1基因启动子低甲基化是关键表观遗传标记[7] - 全国131个品种分析显示东北水稻ACT1启动子甲基化水平显著低于华南品种，证实环境选择压力[8] 分子机制解析 - ACT1基因编码的阿拉伯半乳聚糖蛋白通过稳定细胞膜提升抗寒能力[7] - 人工调控ACT1启动子甲基化水平可双向改变水稻耐寒表型，首次建立表观遗传修饰与性状的因果关系[7] - 低甲基化ACT1表观等位基因增强水稻对高纬度地区的适应性[12] 农业应用价值 - 创建"逆境驯化-表型筛选-突变鉴定-精准编辑"的作物定向抗逆育种新思路[11] - 为应对气候变化下的农业生产挑战提供创新解决方案，尤其适用于作物抗寒品种选育[11] - 研究历时4年发现现象，后续投入更长时间验证稳定性，显示严谨的科学态度[6]

免疫检查点阻断疗法现状 - 免疫检查点阻断（ICB）是一种通过拮抗负性免疫调控因子增强抗肿瘤反应的癌症免疫疗法策略 [1] - 截至2024年FDA已批准13种针对实体瘤的ICB疗法，靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1或LAG-3 [1] - ICB疗法仅对不到25%的癌症患者有效，需识别更多免疫检查点以开发下一代疗法 [1] SERT作为新型免疫检查点的发现 - UCLA团队发现血清素转运蛋白（SERT）通过耗尽肿瘤内T细胞分泌的血清素抑制CD8 T细胞抗肿瘤反应 [2][11] - 选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）阻断SERT可使肿瘤大小平均减少50%以上 [10] - SSRI治疗显著增强T细胞抗肿瘤能力，在多种癌症小鼠和人类模型中抑制肿瘤生长 [2][11] SSRI与现有疗法的协同效应 - SSRI与抗PD-1单抗联合治疗在小鼠模型中实现肿瘤大幅缩小甚至完全缓解 [15][16] - 临床数据显示肿瘤内SERT表达与多种癌症患者生存率呈负相关 [12] - 约20%癌症患者服用抗抑郁药（主要为SSRI），为研究SSRI改善预后提供独特机会 [18] 药物再利用的经济价值 - 新癌症疗法从实验室到临床的平均成本约15亿美元，而药物再利用仅需约3亿美元 [19] - SSRI作为已获FDA批准的安全药物，可大幅缩短癌症治疗方法的开发周期 [19] - 团队计划开展临床试验比较服用SSRI与未服用癌症患者的治疗结果 [17][18] 血清素在肿瘤微环境中的作用机制 - 肿瘤浸润免疫细胞高表达调控血清素的分子（如MAO-A和SERT） [6][9] - SSRI通过增加杀伤性T细胞获取血清素信号的机会激活其抗肿瘤功能 [14] - 血清素不仅是神经递质，还参与消化、代谢和免疫等生理过程 [5]

核心观点 - 人工智能与生物科技深度融合，推动行业从经验驱动转向智能革命，构建AI与实验科学的双向赋能闭环 [2] - 云端峰会聚焦AI驱动生物科技企业超速成长，涵盖AI前沿基础研究、生成式解决方案、自动化协议革命及AI医药研发平台 [2] - 人工智能虚拟细胞（AIVC）依赖三大数据支柱（先验知识、静态架构、动态状态）与深度学习算法，模拟细胞行为并指导实验设计 [18][20] 峰会日程与嘉宾 15:00-15:30 - 西湖大学郭天南分享Building AI Virtual Cells（AIVC）技术，结合扰动蛋白质组学与主动学习，解析生物过程原理 [6][7] 15:30-16:00 - 智谱华章冯小平探讨AI for Science行业前景，聚焦大模型技术与企业科研创新结合 [6][8] 16:00-16:30 - Opentrons原非展示自然语言驱动的实验自动化技术，实现实验设计一步到位 [6][10] 16:30-17:00 - 深势科技李厦戎介绍AI for Science医药研发数智化平台，推动AI在生命科学领域的产业化应用 [6][11][12] 技术应用与行业趋势 - AI+自动化技术融合加速研发效率，覆盖实验室自动化至AI药物研发全链条 [13] - 闭环主动学习系统通过计算预测引导自动化实验，尤其在扰动组学领域展现潜力 [20] - 生成式AI解决方案与自动化协议革新成为生物科技企业降本增效的关键路径 [2][13] 前沿研究动态 - 西湖大学郭天南团队提出AIVC发展框架，强调先验知识、静态架构和动态状态的数据整合对模拟细胞行为的核心作用 [18][20]