司美格鲁肽的作用机制 - 司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，通过模拟GLP-1的作用来降低血糖水平[4] - 其降糖作用是葡萄糖依赖性的，仅在血糖水平升高时促进胰岛素释放，在血糖正常或降低时作用减弱或停止，因此对血糖正常的健康人不会引起低血糖[4][6] - 除降糖外，司美格鲁肽还具有降低体重和心血管风险的额外好处[6] 司美格鲁肽的减重机制 - 中枢作用：司美格鲁肽作用于大脑下丘脑区域，激活GLP-1受体以减少食欲和饥饿感[7] - 具体通过促使POMC/CART神经元去极化，同时使NPY/AgRP神经元超极化并失活，从而降低食欲和能量消耗[8][9] - 胃肠道作用：减缓胃排空速度，增加饱腹感，从而减少食物摄入[11] - 改变食物偏好：使用后患者对高脂肪、油炸或甜食的偏好和摄入量会显著降低[13] - 作用持续时间较长，可实现每周一次给药，提高用药依从性[13] 口服司美格鲁肽的临床数据 - 在OASIS 1研究中，基线平均体重为105.4 kg，口服司美格鲁肽50mg组患者体重平均减轻17.4%（18.34 kg）[15] - 在最新的OASIS 4研究中，基线体重105.9千克，口服司美格鲁肽组的体重平均下降了13.6%（14.4 kg）[16] - 若OASIS 4研究中所有受试者完成治疗，减重幅度可达到16.6%（17.6 kg）[16] - 研究显示司美格鲁肽在整个研究过程中具有良好的安全性和耐受性[16]

美国心脏病学会指南更新 - 美国心脏病学会最新发布的《心血管健康体重管理专家共识》首次明确将司美格鲁肽和替尔泊肽列为肥胖症治疗的优选药物[7] - 该指南标志着肥胖治疗进入精准医学时代，为临床医生提供更科学的决策依据[13] 肥胖症的健康风险 - 肥胖是心血管疾病的独立危险因素，直接导致代谢异常、呼吸系统问题和心脏病变[11] - 肥胖显著增加糖尿病、高血压、高血脂风险，并与动脉硬化、心力衰竭、房颤等多种疾病密切相关[11] 新型药物疗法的突破 - 司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的营养刺激激素疗法不仅能显著减轻体重，更能为心血管高风险人群提供额外保护[10] - 这类创新药物可有效降低心血管死亡、心梗及中风风险，特别是对合并2型糖尿病或已有心血管疾病的患者[10] 减重效果数据对比 - 利拉鲁肽每日1次注射平均减重8%，司美格鲁肽每周1次注射平均减重14.9%[18] - 替尔泊肽每周1次注射平均减重20.9%，是目前数据显示最优的减重效果[20] 治疗方式选择变革 - 传统"先尝试生活方式干预"的治疗模式可能需要调整，无需强制患者先经历生活方式干预失败[15] - 药物治疗期间仍需配合健康饮食和运动，但司美格鲁肽和替尔泊肽等新型减肥药并未因结合强化行为治疗获得额外减重效果[15] 药物疗法的独特优势 - 营养刺激激素疗法具有填补传统治疗空白、靶向调节食欲调控机制、个性化剂量调整实现最佳疗效三大独特优势[19] - 主要副作用如恶心、腹泻、便秘等通常可控，通过调整剂量或增加水分摄入即可缓解[17] 长期治疗的重要性 - 营养刺激激素疗法最长使用时间达3.8年，5年观察数据仍显示安全有效[21] - 肥胖是一种慢性病，一旦停药体重可能反弹，长期用药结合生活方式调整才是维持效果的核心[21] 个性化治疗目标 - 基础保护需减重10%-15%可降低一般心血管风险，心衰患者需减重超过15%才能显著改善预后[12] - 个性化治疗目标包括基础目标减重≥5%改善血糖血压，进阶目标减重≥10%改善心血管病和脂肪肝等并发症[23] 心血管保护效益 - 无糖尿病的肥胖患者使用司美格鲁肽可降低心梗、中风风险[23] - 心衰患者使用司美格鲁肽改善运动能力，替尔泊肽减少心血管死亡和心衰恶化风险[23] 中国市场现状 - 2024年《中国肥胖症诊疗指南》批准5种药物用于成人减重，包括奥利司他、利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽[23][24] - 目前司美格鲁肽和替尔泊肽的主要问题在于供应有限、价格较高，如果漏用≥3次可考虑降低剂量[22]

文章核心观点 - 《自然·代谢》杂志发布突破性研究，发现半胱氨酸缺乏可激活脂肪燃烧机制，使动物一周内减重高达30%，并逆转炎症反应，为肥胖干预带来全新方向 [6] 代谢重塑新机制 - 半胱氨酸是谷胱甘肽和辅酶A合成的核心原料，其不足会导致GSH和CoA含量下降，进而激活整合应激反应和氧化应激反应，推动脂肪氧化加速 [7] - 动物实验显示，缺乏半胱氨酸的小鼠在短短一周内体重下降25-30%，脂肪组织大幅减少，且该过程在恢复正常饮食后可逆 [7] 脂肪"棕色化"与产热新路径 - 研究发现即使敲除UCP1基因，减重效果依然明显，提示存在不依赖UCP1的产热机制 [8] - 实验发现交感神经系统被激活，脂肪组织内去甲肾上腺素水平升高，通过β3肾上腺素受体信号促进脂肪分解 [8] 代谢和炎症的改善 - 高脂饮食导致的肥胖小鼠，在无半胱氨酸饮食干预后，不仅体重明显下降，血糖和胰岛素敏感性也得到改善 [9] - 干预后脂肪组织中的炎症因子（如IL-6、IL-1β）水平显著降低 [9] - 热量受限后，半胱氨酸生成路径增强，而甲硫氨酸循环的相关代谢物则有所减少 [9] 干预策略展望 - 未来可通过模拟半胱氨酸缺乏效应，调节下游激素（如GDF15、FGF21）或靶向CTH酶，从而避免直接限制半胱氨酸导致的抗氧化损伤 [10] - 在药物开发方面，半胱氨酸通路或许能成为比GLP-1受体激动剂更为直接的代谢调控新靶点 [10]

2025年兴奋剂目录更新 - 2025年最新兴奋剂目录共收录400种/类药物，较2024年新增9种 [2] - 蛋白同化制剂95种（无新增），麻醉药品14种（无新增），易制毒化学药品3种（无新增），医疗用毒性药品1种（无新增） [3][4] - 肽类激素75种，新增2种；刺激剂（含精神药物）84种，新增2种；其他药品128种，新增5种 [3][4] 新增药物明细 - 肽类激素新增序号159的S519和序号160的S597 [6] - 刺激剂新增序号241的米多君和序号265的替索芬辛 [7] - 其他药品新增序号323的艾拉司群、序号351的MOTS-c、序号375的S-107、序号376的S48168和序号400的希帕胺 [7] 司美格鲁肽的兴奋剂状态澄清 - 2025年兴奋剂目录未列入司美格鲁肽，其不属于违禁药物 [7][8] - 目录中肽类激素部分仅包含胰岛素类（142号）和胰岛素样生长因子1及其类似物（141号），与GLP-1受体激动剂不同 [8] - 司美格鲁肽在2025年仍被列入赛内与赛外样本监控程序，作为监控对象持续观察，此安排与2024年保持一致 [8]

中年发福现象与普遍性 - 中年发福表现为腰围变粗，是普遍现象而非必然，但大多数人在30岁到60岁期间体重会逐渐上升 [6][7] - 数据显示美国人在21岁到55岁之间体重平均每年增长0.5到1公斤，女性在40岁至60岁期间体重平均每年增加0.7公斤 [7] - 中年减重比年轻时更为困难，即使饮食和运动量变化不大，体重也易增加且难以恢复 [7] 中年发福的健康风险 - 腹部堆积的内脏脂肪是导致多种代谢紊乱的重要隐患，会显著提升患糖尿病、心脏病等慢性疾病的风险 [8] - 脂肪肝等健康问题是中年人关注腰围的主要健康因素，内脏脂肪比皮下脂肪更容易引发代谢类疾病 [12] 新陈代谢与中年发福的关系 - 2021年《科学》杂志研究澄清流行观点，指出20岁到60岁之间新陈代谢几乎保持稳定，没有明显下降 [9][11] - 新陈代谢的显著下降发生在60岁以后，每10年大约下降7%，90岁高龄者的日常能量消耗比50多岁的成年人低20%到25% [11] - 三四十岁时出现的中年发福与新陈代谢关系不大 [11] 脂肪堆积的生物学机制 - 年龄相关的脂肪增长主要依靠脂肪祖细胞产生新脂肪细胞，而不是原有脂肪细胞体积增大 [12][13] - 小鼠实验显示，雄性小鼠内脏脂肪组织中有超过80%的脂肪细胞是新生成的 [13] - 衰老过程激活了脂肪祖细胞的分化和增殖能力，使其在中年阶段积极生成新脂肪细胞 [16] 新型干细胞CP-A的发现与作用 - 研究发现一种此前未曾描述过的年龄特异性脂肪前体细胞亚群CP-A，随年龄增长而大量出现 [17] - 白血病抑制因子受体信号通路对CP-A细胞生成新脂肪细胞并导致腹部脂肪增加起着关键作用 [17] - 人类样本研究同样发现CP-A细胞，中年人组织中数量显著增加，且生成新脂肪细胞能力极强，现象在男性内脏脂肪区域和40岁至65岁阶段尤为明显 [17] 未来研究方向与潜在干预 - 未来研究计划追踪动物模型和人类体内的CP-A细胞动态，并开发针对性地清除或抑制CP-A细胞的新方法 [17] - 针对CP-A细胞的干预有望成为应对年龄相关肥胖的新突破 [17]

GLP-1药物在美国糖尿病患者中的使用情况 - 2023年超过四分之一的美国成年糖尿病患者使用过GLP-1蛋白注射类药物 [4] - 使用比例最高的是50至64岁的糖尿病成年人，达到33.3% [4] - 18至34岁人群使用率为25.3%，65岁及以上人群为20.8% [4] GLP-1药物的作用机制与市场情况 - GLP-1药物通过模拟调节血糖水平的激素作用，延缓消化并延长饱腹感 [6] - 礼来和诺和诺德的GLP-1药物一个月标价约为1,000美元 [6] - 约31%的胰岛素使用者同时使用GLP-1药物，口服降糖药患者中联合使用比例约为28% [6] GLP-1药物的主要产品与适应症 - 礼来公司的Mounjaro和诺和诺德的Ozempic已在美国获批用于治疗2型糖尿病 [4] - 上述药物分别以Zepbound和Wegovy的名称销售用于减重 [4] - 药物正被测试用于其他疾病 [4] 不同族裔糖尿病患者GLP-1药物使用差异 - 西班牙裔糖尿病成年人的GLP-1使用率最高，为31.3% [6] - 非西班牙裔黑人使用率为26.5%，非西班牙裔白人为26.2% [6] - 非西班牙裔亚裔的使用率最低，仅为12.1% [6]

核心观点 - GLP-1药物利拉鲁肽在后期临床试验中被证明可降低6至11岁肥胖儿童的体重指数，将GLP-1药物的应用拓展至低龄人群[5] - 肥胖问题在儿童中日益严重，美国6至11岁儿童中每5名就有1名肥胖，凸显了巨大的未满足医疗需求和市场潜力[9] - 诺和诺德已向美国FDA提交申请，寻求将利拉鲁肽的减肥适应症扩大至6至11岁儿童，表明公司正积极拓展产品生命周期和市场边界[16] 临床试验结果 - 试验纳入82名平均BMI为31的肥胖儿童，每日注射一次利拉鲁肽或安慰剂，持续56周[10] - 试验设计包含定期与生活方式教练会面，讨论健康饮食和锻炼，但服药后见面频率降低至每1-2个月一次[10][12] - 56周后，利拉鲁肽组儿童BMI平均下降5.8%，而安慰剂组儿童BMI上升1.6%[13] - 近一半（约50%）服用利拉鲁肽的儿童BMI下降至少5%，而安慰剂组仅有9%的儿童达到此标准[13] - 药物耐受性良好，效果与成人试验相似，年龄较大的儿童可自行注射，年龄较小的需父母协助[15] 儿童肥胖治疗范式转变 - 试验结果表明，对于肥胖问题，尽早干预优于等待至青春期[14] - 2023年美国儿科学会新指南首次建议对12岁及以上儿童使用减肥药物，但对于12岁以下儿童，仍主要建议生活方式干预[17] - 专家指出，对于严重肥胖（BMI≥35）的儿童，药物治疗可能是必要的，因为若无有效治疗，肥胖状况通常会随时间恶化[19] - 行业认知发生转变，从过去认为体重会随年龄增长自然减轻，转变为认识到肥胖需要积极治疗[20] 市场竞争格局与产品管线 - 诺和诺德拥有多款GLP-1药物，利拉鲁肽用于减肥（Saxenda）和糖尿病（Victoza），司美格鲁肽用于糖尿病（Ozempic）和减肥（Wegovy），且所有产品均设计为终身使用[7] - Wegovy已获准用于12岁及以上人群，礼来公司的Zepbound也获准用于成人，但目前仅限成人使用[19] - GLP-1药物作用机制是通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延缓胃排空并抑制食欲，从而达到降糖和减肥效果[28]

指南发布背景与意义 - 2025年7月中旬，美欧两大权威学会在ENDO2025峰会上联合发布《糖尿病合并妊娠临床管理国际指南》，该会议汇聚全球7000余名顶尖专家 [4] - 指南创新性地采用“十大情境对应十大方案”的架构，为从孕前准备到分娩管理的全周期提供基于循证医学证据的阶梯式建议，是近五年来该领域首次发布的跨大洲联合指南 [4] - 孕前糖尿病（PDM）指怀孕前已确诊的糖尿病，过去20年其患病率增长了一倍，此类孕妇面临更高的妊娠风险，如胎儿异常生长、早产、死胎及新生儿并发症等 [6] 孕前筛查与避孕管理 - 建议所有育龄期糖尿病患者在就诊时均应被询问备孕计划，有效筛查需结合普及孕前健康管理、评估避孕需求及推荐至专业孕前管理项目等措施 [8][10] - 对于有生育能力但无怀孕计划的糖尿病患者，建议采取避孕措施，避孕咨询应尊重患者意愿，采取“以患者为中心”的沟通模式，共同制定个性化方案 [11][12][13] - 上述建议适用于所有1型及2型PDM患者，强调从妊娠意向筛查到科学避孕的全程医患协作 [10][14] 孕前药物管理 - 2型糖尿病患者应在备孕前停用GLP-1受体激动剂，而非怀孕后才停药，因为突然停用可能导致血糖飙升、体重反弹，增加胎儿畸形和流产风险 [15][16] - 停药时机需综合考虑怀孕概率、药物半衰期及停药后血糖管理难度等因素，以制定个性化方案，停药后需立即调整降糖方案确保血糖平稳 [16][17] - 对于胰岛素治疗的2型糖尿病孕妇，不推荐常规联合使用二甲双胍，因目前证据不足以支持其在妊娠期与胰岛素联用的安全性及必要性 [18][19] 妊娠期营养与血糖监测 - 每日碳水化合物摄入既可限制（<175克）也可保持常规摄入（>175克），需个体化调整，平衡控糖、减重需求与避免影响胎儿发育的风险 [20][21][22] - 动态血糖监测和传统指尖血糖监测两种方式均可选择，普通2型糖尿病孕妇无需强制使用CGM，但使用胰岛素泵、胰岛素严重缺乏或频发低血糖者推荐使用CGM [24][26] - 妊娠期血糖控制目标为空腹<5.3 mmol/L、餐后1h<7.8 mmol/L、餐后2h<6.7 mmol/L，目标范围建议为3.5-7.8 mmol/L，T1DM达标率需>70% [25][26][27] 胰岛素方案与分娩时机 - 1型糖尿病孕妇优先选择智能闭环泵，其优于传统胰岛素泵及每日多次注射，但需注意不同品牌算法差异大，建议妊娠前开始适应并在专科医生指导下选择 [28][29] - 建议在风险评估后提前分娩，评估要点包括糖尿病并发症情况、血糖控制水平、胎儿发育指标及其他合并症，即使血糖控制良好，38周后继续妊娠风险可能大于获益 [29][30][32] - 产后管理必须进行专业糖尿病管理，管理重点包括持续血糖监测、用药方案调整、并发症筛查、营养指导及避孕咨询，此建议同样适用于妊娠终止或流产患者 [30][33]

GLP-1的生物学特性与作用机制 - GLP-1是一种由30或31个氨基酸组成的肽激素，由肠道L细胞在进食后分泌，其活性形式为GLP-1 (7–36) 酰胺和GLP-1 (7–37) [4] - GLP-1作为肠促胰岛素，能以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌，从而降低血糖水平，且该作用在2型糖尿病患者中得以保留 [4] - 内源性GLP-1易被二肽基肽酶4 (DPP-4) 快速降解，半衰期仅约2分钟，导致仅10-15%的GLP-1能完整进入血液循环，空腹血浆水平仅为0-15 pmol/L [6] - 基于GLP-1的治疗与体重减轻和低血糖风险降低有关，这区别于胰岛素和磺酰脲等常见治疗药物 [6] GLP-1与减肥的作用机制 - GLP-1通过促进饱腹感来减少食物和水的摄入量，从而实现体重减轻 [7] - GLP-1在胃中抑制胃排空、胃酸分泌和胃蠕动，从而降低食欲，并通过减缓胃排空来减少餐后血糖波动 [7] - GLP-1对胃肠道的上述作用也是接受其药物治疗的受试者偶尔出现恶心的原因 [7] 市场乱象与虚假宣传 - 随着司美格鲁肽走红，市场涌现出大量声称含有“GLP-1活性成分”、“口服司美”或“司美格鲁肽复合药”的擦边球产品 [12] - 部分产品杜撰英文词汇如“Tizepeptide（泰斯皮肽）”以混淆市场，其真实成分不明，且未经严格质量控制和安全性评估 [14] - 全球范围内存在司美格鲁肽的复合药物或假药山寨品，其原料来源和安全性无从考证 [16] - 另有产品声称含“纯天然植物提取”或“益生菌”等成分，但这些成分未被列入《保健食品原料目录》，其减肥效果和安全性缺乏高质量临床研究佐证 [16]

FDA监管行动 - 2025年9月FDA向从事GLP-1类药物司美格鲁肽与替尔泊肽配制或制造的企业发出50余封警告信，大部分发布于9月9日 [4] - 警告信主要针对企业网站与宣传材料中被认定为虚假或具有误导性的表述，例如宣称配制制剂是“仿制版本”或含有“相同活性成分” [4] - FDA强调其不对配制药品的安全性、有效性或质量进行评估，且这类药品与FDA已批准的版本并不相同 [4] 警告信具体内容与要求 - FDA就企业声称其产品在减重方面“安全有效”的表述发出警告，包括宣称能够带来“真实效果”或“经证实的有效性” [6] - 警告信不仅寄往配制药企业，持有FDA批准的品牌原研企业也因一档黄金时段电视专题节目收到警告，FDA认为该节目“对其产品安全性造成了误导性印象” [6] - 收到警告信的公司需在15个工作日内作出回应，提交纠正行动计划或合理说明，未能解决违规问题可能面临产品扣押或禁令等执法行动 [6] 行业背景与影响 - FDA的行动发生在GLP-1疗法用于肥胖与2型糖尿病治疗需求飙升，配制药企业介入满足需求之际 [6] - 警告意味着从事GLP-1药品配制的公司需要重新评估标签、广告与推广策略 [6] - FDA信件表明任何暗示与已批准药品等效的表述——无论是直接还是隐含——都可能受到执法 [6]