核心临床研究结果 - 复旦大学附属中山医院李小英教授团队在JAMA发表研究论文 评估替尔泊肽治疗中国成年肥胖或超重患者的疗效和安全性[2] - 研究为SURMOUNT-CN 是首个在中国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验 于2021年9月至2022年12月在中国29个中心开展[3] - 受试者为BMI≥28或≥24且至少患有一种体重相关合并症（不包括糖尿病）的中国成年人 参与者被随机分配接受每周一次皮下注射10mg、15mg替尔泊肽或安慰剂 持续52周[3] - 15mg剂量组受试者在52周治疗后 体重较基线减轻了17.5%（16.1公斤）[3] - 52周时 10mg治疗组、15mg治疗组和安慰剂组体重平均减轻幅度分别为13.6%、17.5%和2.3%[4] - 体重减轻≥5%的参与者百分比在10mg组、15mg组和安慰剂组分别为87.7%、85.8%和29.3%[4] - 替尔泊肽治疗最常见不良事件为胃肠道反应 多数为轻度至中度 导致停止治疗的不良事件发生率低于5%[4] - 研究表明 每周一次10mg或15mg替尔泊肽治疗可为中国肥胖或超重成人带来具有统计学和临床意义的体重减轻 且安全性可接受[4] 礼来公司业绩与产品表现 - 礼来2025年第三季度营收176.01亿美元 同比增长54%[5] - 2025年前九个月总营收458.87亿美元 同比增长46%[5] - 前九个月营收按地区划分：美国市场306.04亿美元（+43%） 欧洲市场84.61亿美元（+89%） 日本市场14.78亿美元（+18%） 中国市场14.77亿美元（+20%） 其他市场38.67亿美元（+21%）[5] - 前九个月营收按治疗领域划分：心脏代谢健康337.29亿美元 肿瘤67.69亿美元 免疫37.06亿美元 神经9.32亿美元[5] - 替尔泊肽（Mounjaro和Zepbound）和阿贝西利（Verzenio）是营收增长主力 前三季度分别创收248.37亿美元（+125%）和41.18亿美元（+10%）[5] - 替尔泊肽第三季度销售101亿美元 前三季度总计248亿美元 预计全年有望超过350亿美元[6] - 在美国市场 礼来的GLP-1产品市场份额已超越诺和诺德[6] - 2025年第三季度 礼来与诺和诺德的GLP-1产品美国市场处方量占比分别为57.9%和41.7% 差距进一步扩大[7] - 相比之下去年药王Keytruda前三季度总计销售233亿美元[7] - 替尔泊肽自2022年获批 不到4年时间 年销售额即将突破300亿美元[7]

文章核心观点 - 在健康饮食基础上使用甜味剂替代糖分，有助于超重或肥胖成人更好地维持减重成果，并能带来肠道菌群的积极变化，为甜味剂在体重管理中的作用提供了有力的科学支持 [7][11] 研究设计与方法 - 研究发表于《自然·代谢》杂志，是一项多中心随机对照试验，由马斯特里赫特大学和哥本哈根大学的科学家共同主导 [7] - 研究历时一年，招募了341名成年人和38名超重或肥胖儿童 [9] - 所有成年参与者先接受两个月的低能量饮食干预，减重至少5%后，进入为期十个月的体重维持阶段 [9] - 维持期间，受试者被随机分为两组：一组用含甜味剂的食品替代高糖食品，另一组则继续维持原有糖摄入方式，两组均遵循糖分供能比低于10%的健康饮食标准 [9] 研究结果：体重控制 - 一年后，采用甜味剂的组别比对照组多维持了1.6公斤的减重优势，结果具有显著统计学意义 [9] - 在整个随访期间，甜味剂组的体重始终低于对照组，差距在1.0至2.1公斤之间 [9] - 在严格遵循研究方案的人群中，减重优势最大可达3.7公斤 [9] 研究结果：肠道健康 - 甜味剂组的短链脂肪酸相关菌群数量明显增加，参与甲烷生成的微生物数量也有所提升 [9] - 代谢分析显示，这部分人群肠道中甲烷生成和多种发酵过程更加活跃，同时芳香族化合物降解和维生素合成等有益代谢通路也得到增强 [9] 研究结果：安全性 - 甜味剂组报告了较多的胃肠道不适症状，如腹痛、腹泻和腹胀 [9] - 严重不良事件极为罕见，且与干预措施无直接关联 [9] 研究意义与结论 - 研究结果为甜味剂在体重管理中的作用提供了有力的科学支持 [11] - 在健康饮食的前提下，合理使用甜味剂替代糖分不仅有助于维持减重，还能促进肠道菌群向有益方向转变 [11] - 对于担心体重反弹的人来说，这带来了新的希望，也为肥胖管理的长期策略提供了科学依据 [11]

公司融资与资金用途 - 生物技术公司Junevity完成1000万美元最新融资，使其种子轮融资总额达到2000万美元 [4] - 本轮融资由Goldcrest Capital和Godfrey Capital领投 [4] - 资金将主要用于推进核心siRNA项目JUN_01，完成IND申报前研究，并启动初步临床试验 [4] 核心候选药物JUN_01 - JUN_01是一款面向2型糖尿病和肥胖的新一代siRNA药物，也是首个应用siRNA实现代谢组织重编程的候选物 [7] - 该药物兼具提升胰岛素敏感性与减重效果，并可做到半年一次给药 [6] - 在临床前研究中，JUN_01被认为是首个能够将代谢状态“回调”为更健康、更年轻水平的候选药物 [6] - 研究显示，该疗法可降低血糖、改善胰岛素敏感性、促进体重下降并维持肌肉量 [6] - 动物数据提示，该候选药物有望实现同类最佳疗效、较低副作用、半年一次给药，并减少停药后的体重反弹风险 [6] - 公司计划在2026年下半年启动首次人体试验 [6] 药物机制与平台技术 - JUN_01的靶点来自Junevity的RESET平台，是一个尚未公开的新型转录因子，被认为在慢性代谢紊乱、胰岛素信号和食欲调控中发挥核心作用 [6] - 依托siRNA的机制，JUN_01拥有低给药频率和安全性等优势 [6] - 公司的核心技术平台RESET结合多组学、遗传学关联分析、机器学习/人工智能与siRNA技术，挖掘传统药物难以触及的转录因子靶点 [7] - 该平台通过抑制单一转录因子即可在人体细胞模型中实现细胞状态向健康方向的重编程 [4] 市场定位与联合疗法潜力 - JUN_01的特性有望满足长期代谢管理中对有效性与耐受性并重的临床需求 [6] - 无论是单独使用还是与GLP-1类药物联合，都具有潜在价值 [6] - JUN_01或可与GLP-1类药物互补，让后者以更低或更低频率的剂量发挥作用 [6] 公司背景与发展战略 - Junevity是一家专注细胞重编程疗法的生物技术公司，于2023年在旧金山成立，源自加州大学旧金山分校(UCSF) [9][7] - 公司正致力于延长人类寿命与健康寿命 [9] - 公司正在扩展其在代谢和神经退行性疾病方向的siRNA管线 [7] - 公司长期目标是将siRNA重编程技术推广至所有与复杂疾病相关的核心组织 [7]

研究核心发现 - 一项发表在JAMA Internal Medicine上的研究比较了替尔泊肽与司美格鲁肽对超重或肥胖成年人的减重效果，结果显示替尔泊肽在减重方面可能更有效 [2][3] - 研究共纳入18,386名参与者进行倾向评分匹配，参与者平均年龄52岁，其中52%患有2型糖尿病，平均随访时间为165天，略高于50%的参与者停止了每种药物的治疗 [4] - 研究通过电子健康记录和第三方数据，观察了参与者在三个月、六个月和一年时的体重变化 [5] 替尔泊肽的减重效果数据 - 在体重减轻≥5%的受试者比例上，替尔泊肽组约为81.8%，司美格鲁肽组为66.5%，风险比为1.76 [8] - 在体重减轻≥10%的受试者比例上，替尔泊肽组约为62.1%，司美格鲁肽组为37.1%，风险比为2.54 [8] - 在体重减轻≥15%的受试者比例上，替尔泊肽组约为42.3%，司美格鲁肽组为18.1%，风险比高达3.24 [8] - 在3个月随访时，替尔泊肽组体重减轻5.9%，司美格鲁肽组减轻3.6% [10] - 在6个月随访时，替尔泊肽组体重减轻10.1%，司美格鲁肽组减轻5.8% [10] - 在12个月随访时，替尔泊肽组体重减轻15.3% [10] - 总体而言，约82%服用替尔泊肽的参与者体重减轻了5%或更多，而服用司美格鲁肽的参与者中该比例仅为66.5% [12] 研究结论与专家观点 - 研究发现替尔泊肽在帮助参与者减肥方面比司美格鲁肽更有效 [13] - 研究作者指出，与使用司美格鲁肽的患者相比，使用替尔泊肽的患者在一年内体重减轻10%的可能性是前者的两倍多，体重减轻15%的可能性是三倍多 [14] - 研究还发现，没有2型糖尿病的患者比患有该病的患者体重减轻更多，但替尔泊肽在这两组中都比司美格鲁肽更有效 [14] - 专家表示，虽然替尔泊肽效果更优，但两种药物均能带来显著的体重减轻，且胃肠道不良事件风险没有差异 [14] - 专家指出，除了有效性，药物可用性和保险覆盖范围等因素也可能影响临床选择 [14]

肥胖与癌症风险 - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素，已知与超过13种癌症的发生密切相关[6] 肥胖与免疫治疗的“悖论” - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时往往表现出“保护效应”，即高BMI人群对免疫疗法的响应率更高，生存预后也更理想[7] - 范德堡大学在《自然》杂志发表的研究揭示，肥胖引发的炎性细胞因子会刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的表达，削弱机体免疫监视能力，但同时也让抗PD-1免疫疗法有了更大的施展空间[8] 高脂饮食动物实验发现 - 研究将小鼠分为低脂饮食（LFD，脂肪提供10%能量）和高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）两组，喂食至20周龄[11] - HFD组小鼠体重明显增加，出现高血糖和高胰岛素血症等代谢异常，注射MC38肠癌细胞后肿瘤生长显著加快[11] - 然而，当给予抗PD-1抗体治疗时，仅有HFD组小鼠展现出明显的抗肿瘤效果，形成高脂饮食既促进肿瘤生长又提升免疫治疗反应的“悖论”[11][12] 肥胖对肿瘤微环境免疫细胞的影响 - 高脂饮食小鼠的肿瘤浸润性T细胞中，特异性效应CD8+ T细胞比例下降，巨噬细胞数量显著增加[14] - 高脂饮食提升了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面PD-1的表达，并广泛影响其代谢状态，特别是脂肪酸氧化[14] - HFD小鼠的TAM表现出功能抑制，包括吞噬能力下降，以及MHC-I和MHC-II等抗原递呈相关分子的表达降低，但这些变化在接受抗PD-1抗体治疗后得到明显改善[14] TAM上PD-1表达与肥胖的关联 - 对结肠癌和肾癌患者样本的分析发现，TAM中PD-1的表达水平随患者BMI升高而逐渐增高，但与肿瘤分级变化无关[16] - 在肥胖小鼠中得到验证：高脂饮食使TAM中PD-1表达上升，但未影响CD8+ T细胞中PD-1的表达[16] - 药物诱导的无菌性腹膜炎同样会提升小鼠腹膜巨噬细胞的PD-1表达[16] 潜在分子机制 - 肥胖相关的炎症因子如INF-γ和TNF-α，会通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调巨噬细胞中PD-1的表达[17] - PD-1又会抑制TAM自身的功能，降低其对T细胞的激活能力[17] 对免疫治疗的启示 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能够有效解除肥胖对TAM活性的抑制，从而进一步激发T细胞的抗肿瘤作用[18] - 研究揭示了肥胖相关的代谢和炎症信号会提升TAM表面PD-1的表达，并激活负反馈机制，最终削弱机体的肿瘤免疫监视能力[18]

公司核心人事变动与战略升级 - 恒瑞医药于12月3日宣布聘任朱国新为公司高级副总裁，这是公司2025年以来持续引入跨国药企高级人才布局中的关键动作[4] - 朱国新在全球药物研发领域深耕超30年，研究覆盖糖尿病/肥胖及并发症、免疫疾病、神经系统疾病、疼痛与肿瘤等主要治疗领域[4] - 加入恒瑞前，朱国新在礼来新药研发中心担任副总裁，负责多个发现研究及早期开发项目，并领导礼来小分子战略团队，统筹百余个小分子临床候选药物的推进[6] 新任高管背景与团队国际化 - 朱国新兼具扎实科研与产业背景，本科毕业于浙江大学，在中国科学院上海有机化学研究所取得硕士与博士学位，并在宾夕法尼亚州立大学完成博士后研究[6] - 自2025年以来，恒瑞医药加速推进管理团队国际化升级，多位来自全球大型制药企业的核心人才相继加盟，覆盖研发、生产、质量、商业化及战略管理等关键职能[6] - 9月底，恒瑞宣布多项高管任命：胡新辉加入担任副总裁、首席技术官，他曾先后在葛兰素史克、默克、强生、罗氏等跨国药企及凯莱英任职[8] - 9月底同时任命孙志刚为副总裁及首席质量官，其原为绿叶制药集团高级副总裁[8] - 4月2日，恒瑞医药聘任冯佶为公司总经理（总裁）兼首席运营官，冯佶在阿斯利康工作超过20年，具备全球与本地市场的综合管理经验[8] - 10月，恒瑞医药控股子公司医朵云健康任命原阿斯利康中国副总裁朱理琍出任总经理[8] - 10月，原礼来中国肿瘤事业部负责人尹航加入恒瑞，出任副总裁兼肿瘤事业部总经理，统筹肿瘤板块业务，并暂时兼任艾瑞妮（吡咯替尼）产品线负责人[8] 人事调整的战略意义 - 恒瑞医药已在2025年陆续吸纳来自阿斯利康、礼来等全球领先制药公司的多位高层人才，覆盖研发体系、技术运营、质量管理及商业化策略等关键环节[9] - 这一系列人事调整显示，公司正通过加速引入国际化领导团队，推动企业在全球创新药竞争格局中的能力提升与战略升级[9]

国家体重管理战略与行业背景 - 国家卫健委启动为期三年的“体重管理年”行动，目标是到2026年实现全民体重管理意识和技能显著提升，肥胖率年均增幅下降10% [27] - 该行动是响应“健康中国2030”战略的一部分，旨在普及健康生活方式，到2030年建立广泛的体重管理支持性环境，初步减缓人群超重肥胖上升趋势 [2][27] - 科学减重已从个人健康问题升级为国家战略，在2025年全国两会期间成为热议话题 [27] 科学体重管理的核心原则 - 科学的体重管理核心在于减少体内多余脂肪的同时，有效维持甚至提升身体的肌肉含量，避免不科学方法（如节食）导致的肌肉流失 [5][7] - 预防和改善肥胖的核心在于减少总能量摄入，尤其需限制高能量密度食物（如糖油混合食品）并注意烹饪方式 [9][10] - 日常饮食应多摄入饱腹感强、热量较低的食物，如绿色/深色蔬菜、粗粮、全谷类及大豆制品 [11] 具体饮食与行为管理措施 - 对于单纯肥胖且偏爱主食的人群，建议循序渐进减少主食量，例如每周减少半两，并调整三餐结构，晚餐尽量减少主食，多选择高蛋白、低脂肪食物（如清蒸鱼、白豆腐）并搭配蔬菜 [12][13] - 应避免四大不良饮食习惯：吃得过快（每餐建议超过20分钟）、吃得过饱（七八分饱）、进餐过晚以及过多零食或随意进食（非正餐能量摄入可能与三餐总和相当） [14][15][16][17][18] - 推荐科学安排进餐顺序：优先选择能量低但饱腹感强的食物（如清汤、蔬菜、豆腐），最后摄入能量较高的食物（如主食），以帮助减少整体能量摄入 [19]

光照时长对能量代谢与脂肪储存的调控机制 - 季节性光照时长变化通过调控进食规律影响人体能量代谢与脂肪储存，冬季短日照环境可能更有利于减脂 [6] 短日照环境的减脂效果 - 模拟冬季短日照环境（6小时光照）的小鼠体重和脂肪量显著低于夏季长日照组（18小时光照）和赤道日照组（12小时光照），高脂饮食小鼠脂肪堆积减少最明显 [11] - 短日照组小鼠肝脏甘油三酯含量下降约20%，能量消耗呈上升趋势（p=0.061），表明短日照能提升能量消耗效率 [11] 光照通过进食节律影响代谢 - 长日照组小鼠进食时间分散，脂质代谢节律紊乱，脂肪合成增加 [12] - 短日照组进食集中在黑暗时段，禁食相关代谢通路（如脂肪酸氧化）节律增强，肝脏脂质合成基因表达振幅降低，促进脂肪分解 [12] 褪黑素在代谢调节中的作用 - 光照对代谢的调节作用与褪黑素无关，短日照通过调控进食行为和外周生物钟实现减脂效果，在褪黑素缺失型小鼠中同样有效 [13] 外周生物钟的代谢调节机制 - 短日照改变肝脏、肌肉等外周组织核心生物钟基因节律，肝脏脂质代谢相关基因节律高峰延后约4小时，直接影响脂肪合成与分解 [14] 短日照对能量底物利用的影响 - 短日照组小鼠呼吸交换率更高，更多利用碳水化合物供能，脂肪氧化比例提升，血浆非酯化脂肪酸节律性增强表明脂肪分解产物利用效率提高 [15] 时间限定进食模拟短日照效果 - 限制进食时间（如黑暗期前6小时进食）可模拟短日照代谢效果，代谢指标与短日照组相似，此策略不受褪黑素影响 [16]

公司研发进展 - 中国生物制药自主研发的1类创新药TQF3250胶囊于12月1日获得美国FDA批准开展用于减重治疗的临床试验 [6] - TQF3250针对超重及肥胖人群的临床试验申请已于11月17日获中国NMPA受理 近期还取得了用于2型糖尿病治疗的临床试验许可 [6] - TQF3250是一种口服小分子偏向型GLP-1受体激动剂 通过选择性激活以cAMP为主导的GLP-1R信号通路 促进胰岛素分泌 并减少β-arrestin募集和受体内吞以延长药效 [8] - 该机制有望在控制血糖和管理体重方面实现更优表现 同时降低胃肠道相关不良反应 [8] - 相比目前主流的注射剂型 口服给药形式提升了患者的使用便利性和长期依从性 [8] - 公司于2024年6月推出利拉鲁肽注射液（贝乐林®）进入降糖领域 今年1月德古胰岛素与利拉鲁肽的复方制剂也获批开展临床试验 [8] 行业背景与市场潜力 - 全球成年人超重及肥胖比例预计将从2000年的36%攀升至2030年的50% 涉及近30亿人口 [6] - 预计到2025年 中国41%的成年人BMI≥25kg/m² 9%达到肥胖标准 到2030年 中国高BMI成年人数将增至5.15亿 [6] - 2021年全球因肥胖相关疾病导致的成年人过早死亡约1600万 相关慢性非传染性疾病占全球整体疾病负担的27% [6] - 约55%的2型糖尿病过早死亡与肥胖密切相关 全球在肥胖管理和治疗上的供给缺口巨大 [6] 药物机制与产品布局 - GLP-1是一种主要由肠道L细胞产生的激素 属于肠促胰素 [17] - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 并能够延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制减少进食量 从而达到降低血糖和减肥等作用 [17] - 随着公司在代谢疾病和降糖管线的不断丰富 多元化产品布局有望为患者提供更广泛的治疗选择 [8]

行业里程碑：GLP-1药物适应症拓展至睡眠医学 - GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽、替尔泊肽）因显著的减重与控糖效果受到关注，其应用范围正从代谢疾病向其他领域延伸 [4] - 替尔泊肽获得FDA批准用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，这是首个被批准用于OSA的GLP-1药物，也是首个专门用于OSA治疗的药物，标志着睡眠医学进入新阶段 [4][8] 临床疗效与作用机制 - 替尔泊肽的批准基于SURMOUNT-OSA研究，该研究包含469名无糖尿病的成年肥胖OSA患者，结果显示每周一次给药持续52周后，可显著降低呼吸暂停低通气指数评分 [9] - 研究结果显示，替尔泊肽使多数患者从中重度OSA改善至轻度或完全缓解，并带来18%至20%的体重下降 [9] - 药物通过作用于GLP-1和GIP受体，抑制食欲、降低热量摄入以促进减重，从而改善因肥胖导致的上气道脂肪沉积和阻塞 [9] - 除减重外，替尔泊肽组的高敏C反应蛋白降幅明显，提示其可能通过减少系统性炎症来改善睡眠质量，其作用机制可能还涉及代谢、炎症甚至神经调节 [6][9][11] 超越体重的潜在获益与研究方向 - 专家观察到，患者通过GLP-1类药物减重后，睡眠呼吸暂停得到显著改善，部分患者甚至不再需要依赖持续气道正压通气设备 [6] - GLP-1类药物可能通过改善代谢节律、稳定血糖来间接影响睡眠质量，睡眠与代谢密切相关，节律紊乱常导致睡眠不稳 [11] - 研究正在探索GLP-1类药物在神经退行性疾病、焦虑与心血管健康方面的潜力，其可能通过影响REM睡眠、情绪调节和神经保护（如减少tau蛋白沉积）来改善睡眠 [8][11] 适用人群与治疗定位 - GLP-1类药物并非适用于所有OSA患者，约20%的成年OSA患者并不肥胖，其病因可能源于面部结构或下颌问题，儿童OSA多由腺样体或扁桃体肥大引起，这些情况均不适合依赖此类药物 [12] - 药物需与运动、营养管理等生活方式调整结合使用，以避免因缺乏调整导致瘦体重下降，影响长期健康 [12] - 专家强调，GLP-1药物是慢性疾病长期管理的一部分，需与营养、运动和行为干预配合使用，目标是改善整体代谢状况而非仅追求快速减重，否则停药后易出现体重反弹 [12]