肥胖问题的公共卫生重要性 - 肥胖已成为全球公共卫生危机，是2型糖尿病、心血管疾病等多种代谢疾病的直接诱因[6] - 国家卫健委紧急提醒体重管理刻不容缓，全民健康亮起红灯[6] 现有肥胖干预手段 - 体重管理需双管齐下，一方面依靠自律如合理运动、规律作息和科学饮食，另一方面可借助药物干预或手术治疗[6] - 目前市场上司美格鲁肽、利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂已获得减重适应症批准，其本质是模拟人体内天然生物活性肽GLP-1，参与能量平衡调节、食欲控制与体重管理[7] 新型生物活性肽BRP的发现与特性 - 美国斯坦福大学团队利用AI计算工具筛选出一种全新天然生物活性肽——BRINP2相关肽（BRP），相关研究发表于《自然》杂志[8] - BRP由前体蛋白BRINP2经PCSK1/3切割生成，仅含12个氨基酸，主要在大脑中表达，人类脑脊液中BRP浓度为700pM-3nM[12] - 肽类激素是体内含量极低、由不足100个氨基酸构成的微小分子，在能量平衡调节中起关键作用，目前已确认神经肽Y、胰岛素、瘦素、GLP-1等12种与摄食调节相关的肽类激素[10] BRP的临床前研究效果 - 小鼠实验显示，BRP能显著抑制食物摄入，注射后立即生效并持续3小时，5mg/kg剂量可有效减少食物摄入，20mg/kg剂量几乎完全抑制食欲[14] - 在14天治疗周期内，肥胖小鼠注射5mg/kg BRP平均减重4克，效果与100μg/kg利拉鲁肽相当，且仅减少脂肪质量而保留瘦体重[14] - 迷你猪模型实验证实，注射2mg/kg BRP后1小时内食物摄入量减少50%，效果类似于8μg/kg利拉鲁肽，且无不良反应[16] - BRP通过减少进食频率、延长餐间间隔来降低总摄食量，但不改变单次进食量，且未引发焦虑行为、活动能力变化或恶心厌食现象[14] BRP的作用机制 - BRP通过激活下丘脑结节区、视前区、弓状核、背内侧核神经元的FOS基因表达，启动cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路来调控食欲[16] - 其作用机制与GLP-1、瘦素、黑皮质素4受体等已知食欲相关肽类激素完全独立，为肥胖治疗开辟了新方向[8][16] 行业研究平台与资源 - 肥胖世界平台同步传真肥胖及代谢国际新学术进展，为医学减重临床、教研人员搭建与国际接轨的桥梁[2][23] - 《柳叶刀》发布数据显示全球近9亿人肥胖，68%患者接受减重手术后体重减半[21]

GIP的生理功能与重要性 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1并称为肠促胰素[5] - 肠促胰素通过刺激胰岛素分泌，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖[5] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，而GLP-1仅占22%，表明GIP在肠促胰素中扮演最重要角色[5] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复此功能对治疗至关重要[5] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂[7] - 通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰，其半衰期可达5天，支持每周一次给药[7] - 在受体亲和力方面，替尔泊肽主要偏向GIP受体，其GIP受体效价与天然GIP相当，而对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍[7] 替尔泊肽的临床疗效 - SURMOUNT-1研究显示，治疗176周时，患者平均体重分别减少15.4%（5mg）、19.9%（10mg）和22.9%（15mg），安慰剂组仅减轻2.1%[10] - 停药17周后患者体重开始回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低了88%[10] - SURMOUNT-2研究证明，较高剂量替尔泊肽在72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg）[12] - 10mg和15mg组分别有81.6%和86.4%的患者减重超过5%，安慰剂组仅为30.5%[12] - SURMOUNT-3试验中，患者经干预和72周治疗后体重减轻高达26.6%[14] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0%[14] - SURMOUNT-5试验显示，替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47%[14] - 31.6%的替尔泊肽组受试者减重超过25%，而活性对照组仅为16.1%[14] GIP与GLP-1的协同作用机制 - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂联合使用可实现更好的体重减轻效果，表明二者存在显著协同作用[8] - GIP受体激动剂能提高身体对GLP-1激动剂的耐受性，增强白色脂肪组织的缓冲能力，从而改善脂质代谢[9] - GIP受体在中枢神经系统与食欲抑制相关区域分布密切，意味着GIP受体激动剂可通过抑制食欲帮助减重[9] 替尔泊肽的安全性特征 - 约80%的替尔泊肽使用者报告经历过至少一种副作用，主要表现为恶心、腹泻、便秘或呕吐[15] - 使用最高剂量替尔泊肽的患者中，33%报告出现恶心，而使用司美格鲁肽的患者这一比例为44%[15] - 腹泻发生率在替尔泊肽和司美格鲁肽患者中分别为23%和31%[15] - 与司美格鲁肽相比，替尔泊肽由于双重作用机制可能导致副作用频率更低且症状较轻[17] - GIP在降低食欲的同时能够减轻GLP-1引起的不适症状，从而在一定程度上抵消GLP-1的副作用[17]

公司财务业绩 - 2025年第三季度收入同比增长54%，从114.39亿美元增至176亿美元 [6] - 减肥药Mounjaro收入增长109%，从31.12亿美元增至65.15亿美元 [6] - 减肥药Zepbound收入增长185%，从12.57亿美元增至35.88亿美元 [6] - 乳腺癌治疗药物Verzenio收入增长7%，从13.69亿美元增至14.7亿美元 [6] - 年度每股收益预期上调至23.70美元，此前为23.00美元，最初预测为21.75美元 [6] - 年收入预计在630亿美元至635亿美元之间 [6] 产品竞争格局 - Mounjaro和Zepbound是双激动剂，作用于GIP和GLP-1，而竞争对手诺和诺德的Wegovy是单一GLP-1激动剂 [7] - 礼来可能因产品疗效更显著而在明年成为全球收入最大的制药公司 [7] - 新兴竞争者如罗氏和辉瑞正在进入减肥市场 [7] 产能扩张与制造战略 - 计划在荷兰Katwijk的Leiden生物科学园区投资30亿美元建设新制造工厂 [9] - 新工厂将专注于生产口服GLP-1药物orforglipron，预计创造500个高薪岗位，建设期间创造约1500个工作岗位 [9] - 自2020年在欧洲宣布三个工厂扩建项目，包括爱尔兰Limerick和德国Alzey的设施扩展 [9] - 在美国计划扩建波多黎各工厂，并在德克萨斯州和弗吉尼亚州建设新工厂，德克萨斯州和波多黎各工厂将生产orforglipron [9] - 公司在美国制造业投入巨资，与药品制造本土化趋势一致 [10] 新产品管线 - 口服GLP-1受体激动剂orforglipron在四项III期临床试验中显示出积极的血糖控制、减肥和心脏代谢改善效果 [11] - Orforglipron效果超越口服司美格鲁肽，预计2026年中至晚些时候获FDA批准 [9][11] - 计划2025年底前提交FDA审批申请，减肥适应症申请于今年年底前提交，糖尿病适应症可能在2026年提交 [9][11] - Orforglipron符合FDA国家优先券计划标准，可将审评时间从10-12个月缩短至1-2个月 [11]

研究核心观点 - 基于法国NutriNet-Santé队列超过10万人的长期追踪数据，研究发现七种常见食品乳化剂与2型糖尿病发病率存在显著正相关，呈现剂量依赖性关系 [7][11] - 乳化剂可能通过干扰肠道菌群平衡、诱发慢性炎症反应、破坏代谢稳态等机制危害健康 [7][8] - 研究结果提示食品添加剂安全评估需要更严格的长期健康风险监测，可能推动全球食品监管体系重新审视现行添加剂使用标准 [7][12] 研究背景与意义 - 现代饮食环境中超加工食品无处不在，国际学术界已有超过75项前瞻性研究证实长期摄入超加工食品与多种慢性疾病风险上升存在显著关联 [6] - 乳化剂作为具有界面活性的添加剂被大量应用于巧克力、冰淇淋、烘焙食品等，通过稳定油水混合体系赋予食品细腻口感 [8] - 该研究填补了食品添加剂健康风险评估的关键空白，为公共卫生政策制定提供了重要科学依据 [8][12] 研究方法与设计 - 研究依托法国NutriNet-Santé前瞻性队列，分析了2009年至2023年间104,139名参与者的数据，其中女性占比79.2%，平均年龄42.7岁 [11] - 采用创新的多维度数据采集策略，每位入组者需在基线时及之后每半年完成三份非连续的24小时膳食记录 [9] - 基于国际食品法典委员会GFSA数据库，从饮食记录中精准识别出61种被归类为乳化剂或乳化盐的添加剂，并采用总量评估法计算个体累积暴露量 [10] 研究发现与数据 - 99.7%的参与者日常饮食中都摄入了至少一种食品乳化剂，平均每人完成5.7次详细的饮食记录 [11] - 乳化剂主要通过超加工果蔬制品（占总摄入量18.5%）、烘焙食品（14.7%）和乳制品（10.0%）进入人体 [11] - 所有敏感性分析结果都与主要研究结论高度一致，极大降低了随机误差的可能性 [11]

研究核心发现 - 2025年7月9日英国科学家团队在《自然》发表研究，构建了高精度空间单核转录组图谱，涵盖70名受试者的171,247个细胞，系统揭示了肥胖及减重过程中重塑人类脂肪组织及代谢健康的关键机制 [7] - 研究首次发现代谢细胞、前体细胞与血管细胞存在选择性衰老易感性，并证实减重可有效逆转这一衰老进程 [7] - 研究精确定义了驱动"衰老-组织损伤-代谢功能障碍"恶性循环的基因调控机制与组织信号网络 [7] 肥胖状态下的脂肪组织变化 - 肥胖状态下脂肪组织存在大规模免疫细胞浸润，以巨噬细胞为主，淋巴细胞次之 [8] - 肥胖状态下成熟脂肪细胞数量显著减少，暗示细胞死亡率上升或脂肪细胞更新功能受损 [8] 减重干预的效应 - 减重干预可显著逆转肥胖引起的病理性改变 [8] - 减重导致p21表达显著下调，同时激活被p21抑制的细胞周期进程基因 [10] - 减重显著降低主要衰老标志物表达及无偏倚衰老评分，证实其抗衰老效应 [10] - 减重能缓解脂肪细胞肥大及生物力学约束，激活全局代谢通量和能量底物循环，这可能是代谢健康系统性改善的分子基础 [12] 基因调控网络机制 - 组织尺度基因调控网络分析揭示，应激及衰老细胞中存在高度保守的转录枢纽，在肥胖状态下异常激活而减重后显著抑制 [10] - 鉴定的转录因子可分为六大功能类群：AP-1超家族因子组、信号依赖性特征转录因子、克鲁佩尔样因子、纤毛发生调控因子、孤儿核受体转录因子及多种新型衰老关联候选转录因子 [10] - 这些转录因子具有自体调节效应，并共享多类靶基因，可能通过协同作用加剧"细胞应激→衰老→SASP释放→炎症→组织损伤"的恶性循环，减重治疗可有效关闭这一转录级联反应 [10] 免疫细胞残留风险 - 减重虽抑制肥胖诱导的巨噬细胞浸润，但未能完全逆转其活化状态，这些细胞仍处于潜在触发体重反弹与代谢紊乱的待激活状态 [12]

公司重组与人员调整 - 诺和诺德已基本完成全球约9000名员工的裁员通知工作 [4] - 此次裁员是公司重组计划的一部分 因各地区法律差异导致通知进度不同 [4] 市场竞争格局 - 诺和诺德在美国市场面临来自礼来制药的激烈竞争 [4] - 减肥药品市场规模已达1500亿美元且正在蓬勃发展 [4] 产品研发与并购动态 - 诺和诺德正与辉瑞竞购梅塞拉公司旗下的试验性肥胖症疗法 [6] - 竞购焦点是梅塞拉一款每月注射一次的GLP-1类注射药物权益 [6] - 当前市场主流减肥药如诺和诺德Wegovy和礼来Zepbound均为每周注射剂型 [6] GLP-1药物机制 - GLP-1是一种主要由肠道L细胞产生的肠促胰素 [14] - GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素 [14] - 该类药物通过延缓胃排空和抑制食欲实现降糖及减肥作用 [14]

文章核心观点 - 司美格鲁肽对合并外周动脉疾病的2型糖尿病患者显示出显著的功能改善疗效，且该疗效广泛适用于不同基线特征的患者群体，不受糖尿病病程、BMI、血糖控制情况或联用其他降糖药的影响[7][8][15] - 司美格鲁肽改善外周动脉疾病患者运动能力的机制可能独立于其传统的减重和降糖作用，提示存在全新的多靶点作用机制[17][19][22] - 该研究结果为外周动脉疾病这一难治性疾病的临床治疗提供了新的重要思路和选择[19][20][21] 研究核心与方法 - 研究核心是探究司美格鲁肽对不同特征亚组外周动脉疾病患者功能改善效果的一致性，重点关注糖尿病病程、BMI、HbA1c水平及联用药物等因素是否影响疗效[8][9] - 研究方法为随机双盲、安慰剂对照试验，共纳入792名合并症状性外周动脉疾病的2型糖尿病患者，随机分配至司美格鲁肽组或安慰剂组，持续治疗52周[9] - 主要评估指标为最大步行距离和无痛步行距离，用于衡量运动耐力和日常活动能力，并通过亚组分析确保结果可靠性[9][11] 研究结果与疗效一致性 - 所有患者均显著获益，无论糖尿病病程长短，疗效无差异[10][13] - BMI不影响疗效，BMI＜30和≥30的患者最大步行距离改善幅度相近[10] - 血糖控制好坏不影响疗效，HbA1c＜7%和≥7%的患者最大步行距离提升一致[12] - 联用其他降糖药仍有效，无论是否使用SGLT2抑制剂或胰岛素，步行能力均显著改善[14] 作用机制与安全性 - 司美格鲁肽治疗组患者平均减重4.09公斤，糖化血红蛋白显著降低0.99%，但这些代谢改善与功能改善的关联性弱[17] - 步行能力提升与体重减轻程度无明显关联，血糖控制改善程度与功能恢复不成正比，提示疗效存在独立于经典代谢调节的新机制[17][18] - 整体不良事件发生率与安慰剂组相当，常见胃肠道反应在各亚组中分布均衡，低血糖事件发生率保持稳定[17][18] 临床意义与价值 - 司美格鲁肽能显著提升患者最大步行距离和无痛行走距离，全面改善运动能力[19][22] - 该研究为糖尿病合并外周动脉疾病这一难治性疾病的治疗开辟了新路径，具有重要的临床指导价值[19][21] - 司美格鲁肽可作为外周动脉疾病患者的综合治疗方案，帮助改善下肢血液循环和运动功能，提升生活质量[20]

GLP-1激动剂停药现象与影响 - GLP-1激动剂如司美格鲁肽、替尔泊肽是全球最受欢迎的药物之一，但2021年美国约三分之二的使用者在一年内停止用药[5] - 停药原因包括支付能力丧失、严重副作用、药物短缺或处方期限有限[7] - 研究人员将此类药物视为终身治疗，停药后体重和健康状况会发生变化[7] 停药后的体重反弹效应 - 一项试验中，800名使用司美格鲁肽者在约4个月内平均减重10.6%，停药11个月后体重反弹近7%，而继续用药者体重持续下降[12] - 在另一项延长试验中，参与者减重17.3%后，停药一年内反弹约三分之二的减重[12] - 观察性研究显示，停用司美格鲁肽的20,300名减重者中，44%在一年后体重反弹至少25%[12] - 停药后腰围反弹，增加内脏脂肪，导致脂肪肝等健康风险回升[12] - 停药后血压、血糖和胆固醇水平出现反弹，但部分指标仍优于从未用药者[13] 停药方法与维持策略 - 停药需逐步减量而非突然停止，以减少反弹性饥饿感[14] - 建议停药后监测食欲和体重，若体重增加2.5kg应考虑重新用药，并从小剂量开始[14] - 停药后需持续饮食调整、体育锻炼和心理健康咨询，或考虑减肥手术[15] - 体重停滞是常见停药原因，可能需要增加剂量以继续减重[16] - 肥胖被视为慢性疾病，需终身维持治疗，类似高血压或心脏病[16] 最低有效剂量的临床研究 - 丹麦研究对2,246人使用最低剂量司美格鲁肽，仅在减重停滞时增加剂量，76周后185名参与者平均减重14.9kg[17] - 研究中司美格鲁肽平均最大剂量为0.77mg，证明低剂量可实现减重，且成本更低、副作用更少[17] - 另一研究显示，每周使用0.5mg司美格鲁肽可使超重或肥胖者体重减轻约11%，BMI>30的患者比例从6/11降至0[19]

合作公告 - 港股上市公司四环医药（00460 HK）与美国生物技术公司Abalone Bio达成全球合作协议，共同开发新一代肥胖治疗药物[4] - 此次合作标志着中国药企在GLP-1类减肥药研发热潮中再次布局，全球减肥药市场竞争进入白热化阶段[4] 合作细节与技术平台 - 四环医药将获得Abalone Bio专有的"细胞受体偏向性技术平台"授权，该技术可通过精准调控药物分子对受体的作用路径[5] - 技术目标为在增强减重疗效的同时降低胃肠道副作用[5] - 双方计划在2026年前完成候选药物筛选，并共享全球商业化权益[5] 合作方背景与战略意义 - Abalone Bio由斯坦福大学学者创立，其核心技术曾获诺华、礼来等制药巨头青睐[5] - 四环医药研发负责人表示，此次合作将弥补公司在靶点优化领域的短板，为后续申报中美双报提供技术支撑[5]

LY3437943药物概述 - 创新型三联激动剂肽，同时靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素三种受体，专为治疗2型糖尿病和肥胖症设计 [5] - 多受体激动剂在改善2型糖尿病患者高血糖和肥胖症方面，展现出改善短期及长期健康结局的潜力 [5] 研究设计与患者概况 - 研究为随机、双盲、安慰剂对照的概念验证1b期试验，采用多剂量递增设计，于2019年12月至2020年12月在美国4个研究中心进行 [6] - 研究纳入72名成年2型糖尿病患者，患病至少3个月，糖化血红蛋白介于7.0%-10.5%，体重指数在23-50 kg/m²范围内，年龄20-70岁 [6] - 患者按9:3:1比例随机分配至五个递增剂量LY3437943组、安慰剂组或度拉鲁肽1.5mg对照组，治疗持续12周 [6] 安全性与耐受性 - 治疗相关不良事件报告比例在LY3437943组为63%（33例），度拉鲁肽组为60%（3例），安慰剂组为54%（8例）[7] - 胃肠道症状为最常见的不良反应，LY3437943展现出与现有肠促胰岛素类药物相当的安全性特征 [7][10] 药效学与药代动力学 - 药代动力学分析表明，LY3437943的药理参数与剂量呈正比关系，半衰期约为6天 [8] - 治疗12周后，LY3437943三个高剂量组平均日血糖水平较基线显著下降，经安慰剂校正后降幅在2.8mmol/L至3.1mmol/L之间 [8] - 糖化血红蛋白在高剂量组明显改善，经安慰剂校正后降幅在1.2%至1.6%之间 [10] 体重减轻效果 - 体重减轻效果呈剂量依赖性，以3/6/9/12mg组最为显著，达8.96kg [10] - 该药物在12周治疗周期内实现明显减重效果 [5]