抗肥胖药物研发进展 核心观点 - 肥胖已成为全球性健康挑战 目前有超过100种新型治疗方法在开发中 新一代药物有望在未来几年上市[1] - 新一代药物研发重点包括：靶向多重信号通路、从注射转向口服给药、保护肌肉质量、探索基因测序新靶点[5][13][14][19] - 礼来、诺和诺德、安进等公司处于研发前沿 多款药物在临床试验中展现出20%以上的减重效果[2][3][6][12][20] 药物管线分析 2026年有望获批药物 - 礼来orforglipron：口服小分子GLP-1受体激动剂 36周II期试验减重15%[2][13] - 诺和诺德CagriSema：注射剂 同时激活胰淀素和GLP-1受体 III期试验68周减重23%[2][9] 2027年有望获批药物 - 勃林格殷格翰Survodutide：注射剂 激活胰高血糖素和GLP-1受体[3] - 礼来Retatrutide：三重激动剂（GLP-1/GIP/GCG） 48周II期试验减重24%[3][12] 2028年及以后药物 - 安进MariTide：每月注射一次 阻断GIP信号+激活GLP-1 52周II期减重20%[3][6] - 礼来Bimagrumab：阻断肌肉生长抑制素受体 48周II期试验减少22%脂肪+增加4.5%无脂体重[3][20] - 诺和诺德Monlunabant：口服CB1受体拮抗剂[3][18] 技术发展方向 多重信号通路靶向 - 礼来替尔泊肽（GLP-1/GIP双重激动）头对头试验减重20% 优于司美格鲁肽14%[5] - 至少5种类似替尔泊肽疗法在临床中 首款预计2028年上市[5] - 安进MariTide采用"阻断GIP+激活GLP-1"矛盾策略调节代谢效率[6] 给药方式创新 - 从每周注射转向每月注射（如MariTide）和口服给药[13] - Metsera公司MET-097i（长效GLP-1）12周IIa期减重20%[13] 基因测序新靶点 - Regeneron发现与低体重相关基因变异（65万人DNA分析）[14] - Alnylam发现INHBE基因突变 与健康脂肪分布相关 正开发RNAi疗法[14][17] - Arrowhead和Wave Life Sciences也开发靶向INHBE的RNAi疗法[17] 肌肉保护机制 - 礼来Bimagrumab通过阻断ActRII受体减少肌肉流失[20] - Alnylam靶向ACVR1C的RNAi疗法与司美格鲁肽联用可保留肌肉[22] - Biohaven的taldefgrobep alfa可降低脂肪含量+增加肌肉质量 计划启动肥胖II期试验[22][23] - Veru公司enobosarm（SARM）可减少GLP-1治疗者的瘦体质量流失 准备III期试验[25]

中国肥胖疾病负担 - 2020年中国18岁及以上成年人超重率34.3%，肥胖率16.4% [9] - 2021年6-17岁儿童青少年超重及肥胖率约30% [9] - 2021年全国25岁及以上超重肥胖人群达4.02亿，全球第一 [9] - 2019年成年男性超重率41.1%高于女性27.7%，男性肥胖率18.2%高于女性9.4% [9] - 2020年农村超重率36.9%首次超过城市35.3% [9] - 2023年成年人超重肥胖率升至57%，年均增长1个百分点 [9] - 预计2030年成年人超重肥胖率将达70.5%，学龄儿童31.8%，学龄前儿童15.6% [9] 肥胖诊断标准 - 成年人BMI≥24为超重，≥28为肥胖；男性腰围≥90cm、女性≥85cm属腹型肥胖 [10] - 6-18岁儿童青少年采用《学龄儿童青少年超重与肥胖筛查》标准 [10] - 6岁以下儿童采用WHO身高别体重Z评分或BMIZ评分标准 [10] 肥胖健康危害 - 增加200多种疾病风险，90%肥胖者至少患1种并发症，60%患2种及以上 [12] - 超重者高血压风险是正常体重2.5倍，肥胖者达3.3倍，腹型肥胖者高2.3倍 [12] - 肥胖者糖尿病风险是正常体重3倍，腹型肥胖者达10.3倍 [12] - 23%冠心病病例和11.98%心血管疾病死亡归因于超重肥胖 [12] - 儿童肥胖增加性早熟、胰岛素抵抗及成年心血管疾病风险 [12] 肥胖社会经济影响 - 预计2030年超重肥胖相关医疗费用达4180亿元，占全国医疗支出22% [14] - 肥胖导致劳动能力下降、缺勤率上升，影响职业发展 [13][14] 肥胖危险因素 - 儿童主要风险：母亲孕前超重、母乳喂养不足、高糖饮料摄入、屏幕时间过长 [15] - 成人主要风险：高脂饮食、蔬果摄入不足、缺乏运动、睡眠不足 [15] 肥胖防控策略 - 每日能量摄入建议：男性18-29岁2150千卡，30-49岁2050千卡；女性1700千卡 [16] - 运动建议：每周150-300分钟中等强度或75-150分钟高强度有氧运动 [16] - 儿童青少年每日应进行>60分钟中等强度运动 [16] - 限制屏幕时间：学龄前儿童<1小时/天，学龄儿童<2小时/天 [16] 肥胖治疗方法 - 建议每月减重2-4公斤，每日减少300-500千卡能量摄入 [19] - 推荐每日60-90分钟中等强度有氧运动，每周5-7天 [19] - 国内已批准奥利司他、司美格鲁肽等药物辅助治疗 [19] - 重度肥胖可考虑袖状胃切除术或胃旁路手术 [19]

整理 | GLP1减重宝典内容团队 埃隆·马斯克 (Elon Musk) 在从 Ozempic 升级为被称为"金刚"的减肥药Mounjaro的药物后，体重有所减轻。 53 岁的马斯克在其社交媒体平台 X 上的一篇节日帖子中承认转用 Mounjaro。 马斯克之前一直在服用 Ozempic， 他声称 "Mounjaro 的副作用似乎更少"，而且似乎"更有效" 。 Mounjaro是近年来越来越受欢迎的众多减肥药之一，目前由诊所和药房私下销售。 Mounjaro 于今年3月开始在英国国民医疗服务体系（NHS）也即英国公费医保体系逐步推出。 NHS 制定了一项长期计划，旨在让 Mounjaro 广泛普及。然而，这需要时间， 可能长达12 年才能确保能够满足所有患者的需求 ，由于担心该药物可能使NHS不堪重负，以及为了测试提供 新一代减肥药物的方法。从今年 3 月起，将通过体重管理服务向医疗需求最高的人提供此注射剂，即那些 至少有三种肥胖相关健康问题的人 。根据英国国家卫生与服务优化研究院（NICE）指南，该指南规定 Mounjaro 将通过NHS提供给 BMI 超过 35 且至少有一种肥胖相关健康问题 的人。 BB ...

整理 | GLP1减重宝典内容团队 最新研究显示，用于糖尿病和体重控制的药物——特别是胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——可能在治疗银屑病方面发挥作用。这是一 种慢性自身免疫性皮肤疾病，由于皮肤细胞生长过快，会导致皮肤出现红色、鳞屑状和发炎的斑块。科学家正探索这类具有抗炎特性的GLP-1 药物是否也能帮助缓解银屑病。 不过，二者之间的联系并不简单。美国皮肤病学会（AAD）年会上一项研究指出，尽管GLP-1药物似乎能降低银屑病患者的炎症水平，但这并 未显著改善患者的皮肤症状或生活质量。因此，GLP-1药物究竟是银屑病治疗的突破口，还是尚在验证的新尝试？ GLP-1药物在银屑病中的潜在作用 在AAD大会上，来自巴西的研究人员发布了一项荟萃分析结果，纳入了6项研究，共85名同时患有银屑病及糖尿病或肥胖的参与者。其中63人 接受了GLP-1药物治疗，疗程为8到20周不等。 研究人员指出，治疗后参与者体内的C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平有所下降，表明炎症有所缓解。TNF-α是一种引发炎 症反应的分子，在银屑病的发生中起重要作用。"一些用于治疗银屑病的生物制剂就是通过阻断TNF-α起效的， ...

全球肥胖趋势 - 全球超重及肥胖成年人比例预计从2000年的36%升至2030年的50%，涉及近30亿成年人[6] - 肥胖问题从中高收入国家蔓延至中低收入国家，中等收入国家增长尤为迅猛[6] - 全球约1/3成年人和81%青少年未达到WHO建议的身体活动标准[6] 各地区肥胖趋势 - 非洲：肥胖和超重成年人数量预计从2010年的1.07亿增至2030年的2.63亿，女性增长突出[7] - 美洲：2030年美国和加拿大将有5.94亿成年人受肥胖或超重困扰[7] - 欧洲：2030年肥胖和超重成年人数量预计达4.29亿[7] - 东南亚：2030年肥胖和超重成年人数量将达6.19亿[7] - 西太平洋：2030年肥胖和超重成年人数量将达6.62亿[7] 肥胖与NCD关联 - 2021年全球1600万成年人因肥胖相关NCD过早死亡，占NCD过早死亡总数的15%[8] - 肥胖导致4430万成年人承受NCD疾病负担，占NCD总负担的27%[8] - 2型糖尿病中55%过早死亡病例与肥胖相关[9] - 肥胖显著提升心血管疾病、癌症（如乳腺癌、结肠癌）和慢性呼吸系统疾病风险[9] 中国肥胖特征 - 2025年中国预计41%成年人属于高BMI人群（BMI≥25kg/m²），其中9%达到肥胖标准（BMI≥30kg/m²）[12] - 2030年中国高BMI成年人总数将增至5.15亿[12] - 性别差异：2030年男性高BMI比例升至44%，女性为36%[16] - 年龄分布：40-65岁人群高BMI比例最高[16] - 2021年中国因高BMI导致846,526例过早死亡[16] 中国肥胖相关疾病 - 2021年中国40%的2型糖尿病过早死亡与高BMI相关[17] - 2021年中国15%心血管疾病过早死亡归因于高BMI[17] - 2021年中国16%癌症过早死亡与高BMI有关[17] 全球健康系统准备 - 多数国家医疗体系缺乏系统性肥胖管理指南和有效公共卫生政策[10] - 仅少数国家实施不健康食品征税或广告限制等预防措施[10] - 126个国家尚未出台任何应对肥胖政策，低收入和中等收入国家尤为突出[11] 政策与行动建议 - 优化城市规划以提升步行和骑行便利性[21] - 加强公共教育普及健康饮食和运动知识[21] - 增强医疗体系对肥胖及相关慢性病的防控能力[21] - 需卫生、农业、教育等多领域协同合作建立整体性政策框架[21]

减肥药市场乱象 - 江苏南京周女士购买一款号称"无需运动节食 十天瘦十斤 明星都在吃 安全不反弹"的减肥药 基础款6颗约780元 加强版上千元 [1] - 收到的药品无生产厂家 无生产地址 无成分说明 无使用说明 用透明塑料袋分装 [3] - 服用后出现口渴口干 无精打采 心慌恶心 失眠等症状 商家称是正常反应 [3] - 检测发现药品含麻黄碱 伪麻黄碱 芬特拉明 氟西汀等有毒有害成分 对心脑血管 中枢神经 免疫力有极大毒害性 [4] 违禁成分危害 - 麻黄碱使人亢奋 降低饥饿感 具成瘾性和戒断反应 长期使用导致头痛 心悸 失眠 [6] - 氟西汀为管制类精神药品 需严格遵医嘱服用 否则致焦虑 认知缓慢 严重引发癫痫 躁狂 [6] - 减肥"神药"多含违禁成分 通过抑制食欲 加速激素生成等方式减肥 长期服用产生耐药性 依赖性 导致抑郁 焦虑 失眠 肝肾损伤 [6] 正规减重药物现状 - 国家药监部门批准的减重药物仅5种 除奥利司他外 利拉鲁肽 贝那鲁肽 司美格鲁肽 替尔泊肽均为GLP-1类处方药 [6] - GLP-1类处方药必须经正规有资质医疗机构开具才能合法合规使用 [6] 行业专家观点 - 南方医科大学珠江医院内分泌代谢科主任陈宏指出 市面减肥"神药"广告夸大效果 实际成分不明 缺乏疗效和安全保障 [6]

替尔泊肽的研发进展与市场影响 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是目前研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂，也是GIP受体激动剂中的领军药物 [2] - 临床试验表明替尔泊肽在控制血糖和减轻体重方面优于GLP-1单一受体激动剂司美格鲁肽 [2] - 自2021年中期Wegovy获批以来，GLP-1类药物销量飙升，包括Ozempic、Mounjaro和Zepbound等 [2] GLP-1类药物使用与减肥手术趋势 - 2022年最后6个月至2023年最后6个月期间，接受GLP-1 RA治疗肥胖症的患者比例增加了132.6%（每1000名患者分别为1.89名和4.41名）[3] - 同期接受代谢性减肥手术的患者比例下降了25.6%（每1000名患者分别为0.22名和0.16名）[5] - 2024年8月减肥手术数量与2022年8月相比减少了32%以上，而司美格鲁肽处方在2021年1月至2023年12月期间增长了400%以上 [5] 替尔泊肽的临床疗效数据 - 袖状胃切除术一年平均减重率为25.2%，而替尔泊肽减重效果达到26.6%（29.2kg），超越减肥手术 [6] - SURMOUNT-1研究显示72周时替尔泊肽15mg剂量组减重22.5%（24公斤），176周时减重22.9% [8] - SURMOUNT-2研究证明72周内替尔泊肽使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg）[10] - SURMOUNT-3试验中患者体重减轻高达26.6%（29.2kg）[10] - SURMOUNT-4试验显示88周内总平均体重减轻26.0% [10] 替尔泊肽与司美格鲁肽的对比 - SURMOUNT-5试验显示替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），司美格鲁肽组减重15.0kg（13.7%），替尔泊肽减重幅度高出47% [11] - 31.6%的替尔泊肽组受试者减重超过25%，而司美格鲁肽组仅16.1%达到这一标准 [11] 替尔泊肽在中国人群的研究结果 - SURMOUNT-CN研究显示第52周时10mg组、15mg组平均体重自基线分别降低13.6%、17.5%，优效于安慰剂组（降低2.3%）[12] - 替尔泊肽10mg组、15mg组达到体重减轻≥5%的受试者比例分别为87.7%、85.8%，优效于安慰剂组（29.3%）[12] - 52周时替尔泊肽10mg组、15mg组平均腰围自基线分别减少11.4 cm、14.5cm，优效于安慰剂（减少2.6cm）[12] 替尔泊肽的安全性优势 - 减肥手术可能导致胃酸反流、慢性恶心、呕吐、感染、肠梗阻等多种并发症 [13] - 约80%的替尔泊肽使用者报告过副作用，主要为恶心、腹泻、便秘或呕吐 [13] - 最高剂量替尔泊肽患者33%报告恶心，低于司美格鲁肽的44%；腹泻发生率替尔泊肽23%，司美格鲁肽31% [13] - 替尔泊肽双重作用机制可能导致副作用频率更低且症状较轻 [15]

国家卫生健康委最新发布的《体重管理指导原则（2024年版）》警示： 如果当前趋势无法得到有效遏制，到2030年，我国成年人和儿童的超重肥胖率预计将分别飙升至70.5%和31.8%。 在这样的背景下，2024年6月，国家卫生健康委、国家疾控局等16个部门联合出台了《"体重管理年"活动实施方案》，计划用三年时间，全力 遏制国民体重持续上升的势头。 值得注意的是，"减肥"这一话题，今年首次在全国两会上被提升到国家层面进行深入讨论。 国家卫健委对此高度重视，专门发布了《成人肥胖食养指南》，详细列出了各地的食谱样例与能量分布，手把手教大家如何健康饮食、科学减 重。 根据《柳叶刀》最新研究，2021年中国25岁及以上的超重和肥胖人群已达4.02亿，成为全球肥胖人数最多的国家。 世界卫生组织将肥胖定义为一种"慢性代谢性疾病"，其主要特征是体内脂肪过度堆积，导致体重超标，并对健康造成不良影响。 医学研究发现，肥胖与2型糖尿病、高血压、冠心病、脂肪肝、睡眠呼吸暂停等200多种疾病密切相关，还会显著提升13种癌症的发病风险。与 肥胖相关的疾病，占据了我国总疾病负担的70%以上。 值得注意的是，中国人更容易出现腹部肥胖，这种体型更 ...

信达生物玛仕度肽三期临床研究 - 玛仕度肽（GCG/GLP-1受体双激动剂）的GLORY-1三期临床研究结果发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)，为首个提交监管审批的GCG/GLP-1双激动剂临床试验，也是中国研发的创新肥胖治疗药物首次登上NEJM [2] - 研究由北京大学人民医院纪立农教授和河南科技大学第一附属医院蒋宏伟教授主导，信达生物钱镭博士为共同通讯作者，标志着中国生物制药创新进展 [2] - 研究有望为全球肥胖管理临床指南提供参考，尤其针对中国人群代谢特征 [2][4] 临床试验数据与疗效 - 试验纳入610名中国肥胖（BMI≥28）或超重（BMI 24-28）且合并至少一种疾病的患者，随机接受玛仕度肽4mg、6mg或安慰剂治疗48周 [4] - 第32周平均体重变化：-10.97%（4mg）、-13.38%（6mg）vs -0.24%（安慰剂）；第48周进一步改善至-12.05%（4mg）、-14.84%（6mg） [4] - 第32周≥5%减重比例达76.3%（4mg）、84.0%（6mg）vs 10.9%（安慰剂）；第48周≥15%减重比例达37.0%（4mg）、50.6%（6mg） [4] - 所有主要和次要终点均显著优于安慰剂组（p<0.001） [4] 代谢改善与安全性 - 玛仕度肽显著改善多项代谢指标：血压、胆固醇、甘油三酯、LDL-C、尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量 [5] - 肝脏脂肪含量降低：≥5%基线患者中-63.26%（4mg）、-73.18%（6mg）vs -8.20%（安慰剂）；≥10%基线患者中-65.85%（4mg）、-80.24%（6mg）vs -5.27%（安慰剂） [5] - 安全性与其他GLP-1受体激动剂一致，常见副作用为轻度至中度恶心、腹泻、呕吐；48周心率略微增加2.6次/分，无心血管风险信号 [5] 中国肥胖治疗需求与市场潜力 - 中国是全球超重/肥胖影响最严重的国家，201年肥胖相关慢性病死亡占比达11.1%，较1990年翻倍 [6] - 现有治疗方案有限，生活方式干预难以维持，玛仕度肽针对中国人群代谢特征（如更早出现的代谢功能障碍）提供个性化解决方案 [3][5] - 药物预计2024年在中国上市，目标适应症为体重管理和血糖控制，入选Fierce Pharma"2025年十大最受期待药物" [4] 行业意义与战略定位 - NEJM社论强调中国与西方人群肥胖健康差异，指出玛仕度肽的早期干预价值及与公共卫生战略结合的必要性 [3][4] - 信达生物定位玛仕度肽为全球首个即将获批的GCG/GLP-1双激动剂，契合"健康中国2030"战略，推动科学体重管理 [5][6] - 研究代表中国主导临床研究的里程碑，为特定人群肥胖管理提供证据支持 [5]

临床效果与市场定位 - 替尔泊肽15mg在体重减轻、血糖控制、血脂改善和血压调节方面表现优异，在35,000多名患者的31项随机对照试验中排名前三 [2] - 与安慰剂相比，替尔泊肽15mg实现≥15%体重减轻的风险比高达10.24，显著优于GLP-1受体激动剂和其他减肥药 [2] - 在SURMOUNT-5临床研究中，72周治疗后的平均减重达20.2%，远超司美格鲁肽的13.7% [4] 销售表现与市场扩张 - 2024年替尔泊肽降糖和减重制剂合计贡献164.6亿美元收入，占公司总收入的36% [5] - 降糖版Mounjaro销售额同比增长124%至115.4亿美元，减重版Zepbound收入达49.3亿美元 [5] - 2024年Q4 Mounjaro全球收入增长60%至35.3亿美元，其中美国以外市场收入从1.0亿增至9.0亿美元 [7] - Zepbound在2024年Q4美国市场收入达19.1亿美元，较2023年Q4的1.758亿美元大幅增长 [7] 产品竞争优势 - 双重GIP和GLP-1受体激动机制带来协同减重降糖效果，分子结构优化延长半衰期并增强受体亲和力 [5] - 2023年11月获批肥胖症适应症后，2024年12月新增获批治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，成为全球首款该适应症药物 [4] 未来发展策略 - 2024年投入超100亿美元提升产能，预计2025年上半年肠促胰岛素剂量供应同比增加至少60% [8] - 正在开发射血分数保留的心力衰竭、心血管风险和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等新适应症 [8] - 射血分数保留型心力衰竭的上市申请已提交，有望年内获批 [8]